[摘要] 肝门胆管癌是一种严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤，因其早期病变难以发现，且尚无有效的筛查方法，许多患者确诊时已到中晚期，失去了手术治疗的机会。根治性切除或肝移植可能是唯一治愈肝门胆管癌的有效手段。为提高肝门胆管癌的诊断率，正确把握手术时机，可以采用多种血清肿瘤标志物联合检测的方法，同时可以作为临床疗效评价及判断预后的有效指标。本文就血清肿瘤标志物联合检测在肝门胆管癌诊断和治疗中的研究进展作一综述。
[关键词] 肿瘤标志物；肝门胆管癌：联合检测；诊断
[中图分类号] R735.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）01-0162-04
肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指发生于肝总管、肝左、右管及其汇合部，来源于胆管上皮的恶性肿瘤，又称Klatskin瘤，占肝胆恶性肿瘤的10%～20%[1]，是肝胆外科领域最具挑战性的难题之一，近十年来，其全球发病率呈逐年增高趋势。该病的预后差，术后5年生存率<30%[2]。目前，在临床实践过程中，对于肝门胆管癌的诊断，除了B超、CT、MRI等影像学方法外，实验室指标的检测也变得尤为重要，肿瘤标志物的联合检测也将会成为其诊断的重要方法，同时，对于肝门胆管癌的治疗和预后也有一定的积极意义。
1 肝门胆管癌
肝门胆管癌是一种起病隐匿的恶性肿瘤，该肿瘤解剖位置特殊，可侵犯胆管周围的血管、神经、淋巴结及邻近肝组织等，亦可通过周围的淋巴血管等转移到肝脏或肝十二指腸韧带内。肝门胆管癌早期，由于胆管未被肿瘤细胞阻塞，其常见的临床表现为上腹不适或闷痛、胀痛、食欲减低、恶心、呕吐、乏力及体重减轻等。由于早期临床表现得非特异性，该病不易被早期诊断。大多数患者常于胆管阻塞，出现黄疸等症状时就诊，虽有明显的影响学特征，但此时已失去手术时机[3]。如何能够早期诊断肝门胆管癌对于该病的治疗就显得特别重要。
肝门胆管癌早期临床上影像学特征不明显，难以正确诊断[4]。肝门胆管癌的早期诊断相对比较困难，医学影像学检查可以为临床诊断提供一定价值，由于其临床症状缺乏相应的特异性鉴别方法，临床中诊断的金标准要靠术后的病理学活检结果[5，6]。目前临床上对肝门胆管癌的诊断常结合临床表现、影像学检查（包括B超、CT、MRI等）、实验室检测。实验室指标的检测中肿瘤标志物的检测可作为肝门胆管癌的诊断途径，单一的肿瘤标志物由于没有较高的特异度与灵敏度，应用受到了限制，而联合检测肿瘤标志物不仅可作为其诊断的重要途径，同时对于肝门胆管癌手术可切除性的预测中也有重要意义，在目前的临床工作中，已将肿瘤标志物的检测作为常规检查。
肝门部胆管癌是普通外科治疗的难题之一，其难点在于许多患者只有在开腹时才能发现肿瘤已经无法切除，这样就使患者遭受了不必要的创伤，同时增加住院时间和费用，也延迟了其他的综合治疗。对于肝门胆管癌的治疗，目前根治性手术仍是提高患者长期生存率的关键[8]，而手术方法尚无实质性进展，导致手术切除率低，预后较差。虽然近年来得益于影像学诊断技术的发展和围手术期处理的完善，术后生活质量明显提高，但治愈率仍较低。而对于没有发生转移的肝门胆管癌进行手术治疗，可以大大提高患者的生存率及生存质量，可有助于提高患者的治疗效果，对于早期肝门胆管癌，目前能做到根治性切除，预后较好。
2 肿瘤标志物
肿瘤标志物（tumormarker，TM）是肿瘤细胞通过基因表达而合成、分泌，或是机体对肿瘤反应而异常产生或表达水平异常的一类物质，在肿瘤早期发现、诊断及预后中均起到重要作用。肿瘤标志物能够准确反映肿瘤的生长状况[7]。随着生物技术的发展，新型肿瘤标志物不断被发现，肿瘤标志物的筛选方法也发生了根本性的变革。临床上尚无明确肿瘤证据之前最好能测出，对于疾病的早期诊断有帮助。肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小，在一定程度上能有助于估计治疗效果、预测肿瘤的复发和转移[9]。
肿瘤标志物的研究已经成为21世纪肿瘤学研究的热点之一，其作用主要表现在肿瘤的早期诊断、预防、药效评价、预后评价等方面。然而目前肿瘤标志物仍存在的许多的缺陷。运用某一种肿瘤标志物监测诊断某一种恶性肿瘤的准确率不高，一般准确率在60%以下；同时特异性也会受到一定的限制。
2.1 CA19-9
CA19-9主要存在于胎儿、胃、肠、胰腺的上皮，目前认为是胰腺癌、胆囊癌及胆管癌的首选肿瘤标志物[10]，李波等[11]研究发现，16.6%肝门胆管癌患者血清CEA升高，83.3%血清CA19-9水平升高，CA19-9的诊断价值较高，但是在肝胆胰的恶性肿瘤患者中血清CA19-9普遍升高，胆管炎时CA19-9也升高，因此在诊断肝门胆管癌时，CA19-9的特异性较低。
2.2 CA125
CA125是一种大分子糖蛋白，自1981年首次发现以来备受关注[12] ，可用于卵巢癌的诊断，治疗监测，然而随着对CA125广泛应用研究发现，CA125对于卵巢癌组织的特异性并不是很高，在子宫内膜、腹膜等组织细胞中均可以分泌CA125[13]，临床上也常将CA125作为观察卵巢癌治疗效果和判断预后的可靠指标[14]。其是否适用于肝门胆管癌的诊断还有待于进一步探讨。
2.3 CA242
CA242目前研究越来越广泛，是一种成分为唾液酸化糖类抗原，在胆管、肝、胃、肠癌患者血清中会有很大的升高，且不会受胆汁淤积的影响；因其在胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化中很少升高，所以对于良、恶性肝胆疾病鉴别具有重要意义。国内学者孙文德等[17]对90例肝门胆管癌的患者肿瘤标志物的分析中得出CA242的阳性率为63.33%，仅次于CA199的86.67%。
2.4 CEA
CEA是一种非特异性的肿瘤标志物，具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白。CEA 不能作为肿瘤定位诊断的指标[15]，因CEA也普遍存在于内胚层来源的肿瘤和内胚层来源以外的肿瘤。根据最近的研究表明，CEA不能用于肿瘤的诊断性指标，但通常会将CEA作为观察临床疗效及术后随访的指标之一[16]。国内学者陈寒超等[25]对44例肝门胆管癌患者和40例胆管良性疾病患者静脉血清中CEA进行单独检测，结果为患者CEA对胆管癌的诊断的敏感性分别为52.2%，CEA特异度为85.0%，漏诊率和误诊率分别为26.1%和15.0%。
2.5 CA50
CA50是一种神经节苷酯抗原，人体的正常组织中十分罕见，而在人体的糖脂、高分子蛋白中[17，18]含量较高。临床研究表明在胰腺癌早期可以将CA50作为诊断的一个有效指标[19]。汪正广等[20]联合检测34例经手术和病理证实的胆管癌的患者与21例胆囊息肉患者血清CA50 的水平，发现CA50灵敏度与特异度相对较高，灵敏度为92%，特异度为25%，在术后监测的几十例术后2周的患者，CA50 都有不同程度的下降；有3例术后6个月复发的患者中CA50 明显升高，这将给临床疗效提供一个可以参考的指标。
3 联合检测的意义
肝门胆管癌由于缺乏早期特异性及检查费用昂贵， 因此胆管癌的早期诊断依旧是一大难题[21]。在肿瘤诊治的临床实践过程发现，提高肿瘤治愈率和延长生存期的关键问题[22]是早发现、早诊断，但由于肿瘤标志物在发生、发展过程中均可释放，且种类较多，使其并没有特异性的肿瘤标志物。如果能够找到理想的肿瘤标志物可用于肝门胆管癌的监测，将使患者受益。目前所有的肿瘤标志物几乎均不具备特异度强、灵敏度高、其血清浓度与肿瘤组织大小呈正相关等特点，故使其应用受到了限制。将相关的肿瘤标志物进行联合检测，可以有效的提高疾病的诊断率，在疾病的早期采取相应的治疗措施可有效的治疗疾病。
血清肿瘤标志物的检测具有无创、便宜、敏感性和特异性高、早期即可在血清中检测到的特点，在胆管癌的诊断中越来越受到重视。隨着血清肿瘤标志物研究的深入，相关种类逐渐被发现，敏感性、特异性的提升，在肝门胆管癌诊治过程中，血清肿瘤标志物将会成为起决定性作用的成分之一[23]。为了提高诊断阳性率，肿瘤标志物的联合检测可以在一定程度上弥补这样的局限性。为了提高肝门胆管癌早期诊断的准确度和灵敏度，越来越多的肿瘤标志物被应用于临床研究中，检测肿瘤时发现，联合检测对于疾病的诊断具有协同作用，显著增强了准确度，有效的弥补单项检测的不足，降低了漏诊的概率。肿瘤标志物的联合检测提供了除影像学以外的另一种较好的诊断方法，有望成为有效预测肿瘤、判断肿瘤恶性程度和转移及预后评价的重要参考指标[24]。有研究通过联合检测CA 19-9、CA50及CEA三种肿瘤标志物发现，敏感度和特异度分别为69.6%、95.0%，较单独检测其误诊率下降为5%[25]。
肝门胆管癌因其存在特殊的肿瘤生物学特征及复杂的解剖结构，常导致无法准确的判断肿瘤的浸润范围及转移程度，很难能够实现精准的手术治疗。随着影像学的发展，术前能够对癌肿病变范围有清晰的了解，再结合术前检查、肿瘤标志物及解剖生物信息，可以在术前合理分型做出相应的治疗方案，有效的提高肝门胆管癌的手术切除率及患者的生存质量。肝门胆管癌的治疗难点不仅仅存在于手术方式的选择，还在于并无有效的检测指标来指导术前术后的相关治疗。随着基因技术研究的不断深入，将来可能通过基因工程改造，将肿瘤标志物作为恶性肿瘤患者体内的跟踪器，为恶性肿瘤的靶向治疗提供新的研究方向。肿瘤标志物的联合检测在一定程度上可以对于术后疾病的检测和治疗提供有意义的指导。Patel AH等[26]进行了一项前瞻性研究称，患者血清中肿瘤标志物CA19-9诊断肝门胆管癌的灵敏度为53%，与良性肝胆疾病相比特异度分别为76%和92%，而在肿瘤无法切除患者中CA19-9比可切除患者有明显增高。有研究表明，在肿瘤标志物如CA19-9<400 mg/L及CEA<8mg/L 的患者接受根治性手术的机会较CA19-9≥400 mg/L及CEA≥8 mg/L的患者大[27]。
肿瘤标志物的联合检测作为肝门胆管癌术前判断可切除性的辅助指标，结合临床表现、影像学检查等资料进行综合分析，可以减少术者手术的盲目性，为患者提供合理的治疗方案。目前不断寻找灵敏度、特异度高的血清或胆汁中的肿瘤标志物是早期诊断肝门胆管癌的新方向，在一些新发现的肿瘤标志物中，M2-PK 在胆汁中有着较高灵敏度、特异度，有望成为胆管癌新的肿瘤标志物，帮助诊断及判断预后[28]。
4 结语
近年来，随着检验科学技术的进步，诊断肝门胆管癌的肿瘤标志物越来越多地被应用于临床研究，单一肿瘤标志物检测对某一种恶性肿瘤的诊断中，不仅特异性会受到一定的限制，而且诊断的准确率均不是很高，一般不会超过 60%。在肿瘤发展的不同时期释放的肿瘤标志物浓度不一样，不同类型的肿瘤同样释放的标志物浓度也不同，这样肿瘤标志物联合检测，就可以提高肿瘤诊断阳性率。对于手术的患者，肿瘤标志物的联合检测，加影像学诊断，可以更好指导术者对肿瘤可切除性的预见。
目前肿瘤标志物的联合检测是研究的一大热点，在肿瘤预防、诊断和预后中肿瘤标志物将会占有很重要的地位，在生物学及其它相关学科的发展与支持下，必将会有更多更有效的肿瘤标志物出现，来为临床工作服务。然而，仅仅依靠肿瘤标志物仍然无法对疾病作出诊断，必须同临床症状、影像学检查相结合，才能够对疾病有个完整的认识。
开发高特异性和高灵敏度的标志物是未来肿瘤标志物发展方向，对于各式肿瘤都能达到极高的灵敏度和特异性，增加早期诊断率，能够准确地预示肿瘤转移病人的预后及生存期。联合检测肿瘤标志物以期能够在更早的第一时间内检测到患者的病理状态，及时发现疾病，及早干预，提高患者的生存率和生存质量。希望在未来的不久达到降低肝门胆管癌的病死率的最终目标。
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（收稿日期：2016-10-14）