摘 要：目的 观察左乙拉西坦联合托吡酯治疗儿童难治性癫痫综合征的临床效果。方法 选取我院2015年6月～2017年12月收治的儿童难治性癫痫综合征患儿40例，采取数字随机表法分为治疗组与对照组，每组20例。治疗组患儿给予左乙拉西坦联合托吡酯干预，对照组患儿给予左乙拉西坦单药干预，治疗8周后比较两组患儿的临床疗效。比较治疗组前后患儿头颅磁共振波谱、脑电图棘慢波指数的变化，同时采用中国修订版韦氏儿童智力量表（WISC-R）作为评定工具，对治疗组前后儿童进行智力测试及评定。结果 治疗组临床有效率为90.00%，高于对照组60.00%，统计学意义显著（P<0.01）。治疗组患儿头颅磁共振波谱NAA（N-乙酰天门冬氨酸）峰值升高，脑电图棘慢波指数较治疗前减少，患儿认知功能改善，统计学意义显著（P<0.01）。结论 治疗能够降低脑电图棘慢波指数、提升NAA/Cho+Cr、NAA/Cho及NAA/Cr比值，改善患儿认知功能，临床疗效显著，为临床提供参考。
关键词：左乙拉西坦；托吡酯；Lennox-Gastaut综合征；儿童
中图分类号：R742.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.037
文章编号：1006-1959（2018）17-0122-03
Abstract：Objective To observe the clinical effect of levetiracetam combined with topiramate in the treatment of refractory epilepsy syndrome in children.Methods A total of 40 children with refractory epilepsy syndrome admitted to our hospital from June 2015 to December 2017 were eolled.The patients were divided into treatment group and control group by digital random table method，20 cases in each group.The patients in the treatment group were treated with levetiracetam plus topiramate，and the children in the control group were given levetiracetam alone.After 8 weeks of treatment，the clinical effects of the two groups were compared.The changes of head magnetic resonance spectroscopy and EEG spine slow wave index were compared before and after treatment.The Chinese version of Wechschild Intelligence Scale（WISC-R）was used as the assessment tool to test the intelligence of children before and after treatment. assessment.Results The clinical effective rate of the treatment group was 90.00%，which was higher than that of the control group 60.00%，the statistical significance was significant（P<0.01）.The peak value of brain magnetic resonance spectroscopy NAA（N-acetylaspartate）increased，the spike-slow wave index of electroencephalogram decreased，the cognitive function of the children improved，the statistical significance was significant（P<0.01）.Conclusion Treatment can reduce the electroencephalogram slow wave index，improve the ratio of NAA/Cho+Cr，NAA/Cho and NAA/Cr，improve the cognitive function of children，and have clinical curative effect，which provides a reference for clinical.
Key words：Levetiracetam；Topiramate；Lennox-gastaut syndrome；Children
兒童难治性癫痫综合征（lennox-gastaut，LGS）是一组儿童时期常见的难治性癫痫综合征，发病年龄高峰在1～5岁，有强直、不典型失神等多种发作类型，发作形式多样，常影响患儿的神经行为发育。有研究提示患儿常有程度不等的智体力倒退，脑电图有慢-棘-慢波的特征表现[1]，且目前暂无较为有效的治疗方案，寻求一种新的治疗途径已刻不容缓；给合我科前期研究证实，左乙拉西坦（Levetiracetam， LEV）单药治疗LGS综合征临床有效率在60%[2]，尚有部分患儿疗效欠佳，本研究旨在进一步深入了解左乙拉西坦联合托吡酯治疗LGS综合征临床疗效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年6月～2017年12月收治赣州市人民医院新院儿科收治的LGS综合征儿童40例，本次研究经过医院伦理委员会批准。纳入标准：①符合儿童难治性癫痫综合征定义[3]；②症状均有形式多样的癫痫发作；③脑电图明确存在<3 Hz的慢棘慢波；④智力测评均提示智力发育落后或倒退。排除标准：①年龄<1岁；②病程<2年；③初次发病患儿；④未给予正规抗癫痫治疗患儿；⑤有严重其他疾病或并发症。采取数字随机表法分为对照组与治疗组，每组20例。对照组男性14例，女性6例；年龄1～5岁，平均年龄（3.10±1.35）岁，体重9.62～21.32 kg，平均体重（15.32±3.57）kg；病程2～4.5年，平均病程（3.29±0.81）年；治疗组男性12例，女性8例；年龄1～4岁10个月，平均年龄（3.10±1.21）岁；体重9.86～21.32 kg，平均体重（16.56±3.89）kg；病程2年1个月～4.5年，平均病程（3.18±0.81）年；两组患儿年龄、体重及病程等一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2方法 治疗组给予新型抗癫痫药左乙拉西坦片（重庆圣华曦药业股份有限公司生产，国药准字H20143179，规格0.5 g/片）10 mg/（kg·次）， 2次/d，托吡酯（西安杨森制药有限公司生产，国药准字H20020556，规格25 mg/片）0.5 mg/（kg·d）1次/晚，1周后可单药交替加量，托吡酯最大量至1.0 mg/（kg·d），2次/d（早、晚），左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d，对照组起始给予左乙拉西坦10 mg/（kg·次）， 2次/d，逐渐增加至30 mg/（kg·次）， 2次/d，两组给药8周，观察其癫痫发作频率。
1.3效果判定 采用德国西门子公司生产的3.0T头颅核磁共振机，分析各病例组头颅磁共振波谱，左NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr。采用19导数字化长程视频脑电图仪（美国尼高力公司生产；型号：Nicoletone）完善24 h-VEEG。按国际10-20标准安放头皮盘状电极，全程包含清醒、安静期和活动期，以及非快速眼动睡眠（NREM）期及快速眼动睡眠（REM）期，观察病例組儿童脑电图清醒期、NREM期指数变化。应用我国WISC-R评定病例组儿童智力水平，测试医师均受过专业培训并取得测试资格，并按照统一指导语、在相同环境中进行；按智力分级标准评判：总智商（FIQ） 70分以下评智力损害；FIQ 处于70～79分为临界；FIQ 处于80～89分评低于正常；FIQ 90分以上为正常。
1.4统计学处理 应用SPSS19.0统计软件分析处理，，计量资料以（x±s）表示，两组间采用t检验分析，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示统计学意义显著。
2结果
2.1两组治疗总有效率 在治疗8周后，治疗组有12例（60.00%）治疗期内无发作，6例（30.00%）发作次数减少，总有效率为90.00%。对照组有10例（50.00%）基本无发作，2例（10.00%）发作次数减少，总有效率为60.00%。治疗组总有效率高于对照组，统计学意义显著（P<0.01）。
2.2治疗前后脑电图变化 在治疗8周后，治疗组清醒期、NREM期脑电图棘慢波指数较治疗前降低，统计学意义显著（P<0.01），见表1。
2.3治疗前后头颅磁共振波谱变化 治疗8周后，治疗组患儿NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr比值较治疗前升高，统计学意义显著（P<0.01），见表2。
2.4治疗前后患儿认知功能测试 治疗组患儿在采用左乙拉西坦联合托吡酯治疗8周后，采用WISC-R评定，患儿领悟、FIQ、VIQ得分较治疗前上调，统计学意义显著（P<0.01），见表3。
3讨论
LGS综合征是一组儿童时期常见的难治性癫痫综合征，在儿童中约占全部癫痫的1%左右。1966年Gastaut建议命名疾病为“Lennox综合征”，并认为临床发作形式主要为不典型失神发作和强直发作，其EEG表现在清醒时有慢棘慢波，而在睡眠时可出现10～13 Hz脑电波活动的暴发。1989年，国际抗癫痫联盟在癫痫的分类中开始正式采用LGS综合征这一病名。LGS综合征发病年龄高峰在1～5岁，发作形式多样，有不典型失神、失张力失神发作、强直及肌阵挛等多种发作类型，常伴有程度不等的智体力倒退，EEG特征性异常是LGS诊断重要指标。治疗上来讲对传统抗癫痫药疗效欠佳，我科李振宏等研究[2]证实单用左乙拉西坦治疗总体有效率在60%。
LEV为吡拉西坦衍生物，有研究认为其几乎具备线性曲线、生物利用度高、无肝酶诱导作用、可迅速透过血脑屏障、低蛋白结合率等药代动力学特性，是一种安全性好，疗效佳的抗癫痫新药[4]。陈娇等[5]研究认为：左乙拉西坦添加治疗儿童难治性癫痫起效快，安全性均较为可靠。同时也有学者报道奥卡西平、左乙拉西坦治疗儿童良性癫痫伴中央颞区棘波，安全性高、疗效显著[6]，但胡丹丹等研究证实LEV安全性较奥卡西平更高[7]，既往我国成人和≥16岁青少年难治性局限发作LEV治疗的疗效和安全性的多中心临床研究显示，LEV治疗组完全控制率明显高于安慰剂。并且左乙拉西坦添加儿童额叶癫痫可减少其痫样放电的报告[8]。更有意义的是，有学者已将LEV治疗应用于婴儿期儿童癫痫患儿，并证实LEV不良反应在婴儿时期发生率最低[9]。
就目前诊断癫痫而言，脑电图检查仍处于相当重要的地位，并且发作间期痫样放电对脑损伤婴幼儿的认知发育存在不良影响[10]，对此，我们检测了LEV联合治疗组患儿治疗前后的脑电图变化，结果证实：联合治疗组患儿脑电图棘慢波指数较治疗前明显减少，痫样放电率减少，与李倩研究[11]相符合。磁共振波谱可反映癫痫患者的脑功能情况，且为无创性检查，依据患儿NAA峰值降低代表了神经元数量的减少及缺失，Cr和Cho峰值升高提示胶质细胞增生，结果证实，联合治疗组患儿NAA峰值较治疗前升高，Cr和Cho峰值较治疗前下降，表示有统计学意义，提示神经元能够得到保护、脑功能较治疗前明显改善，并鉴于其对神经元保护作用，已有学者推荐应用于阿尔茨海默病、帕金森病及糖尿病周围神经病的治疗当中[12]；同期，我们采用中国修订版韦氏儿童智力量表（WISC-R）作为评定工具，测试患儿智商结果显示，经左乙拉西坦联合托吡酯治疗后，患儿领悟、FIQ、VIQ得分较治疗前明显增加，证实患儿认知功能明显改善，能够促进智力水平的恢复，与既往报道相符[13]。
本研究分别采用左乙拉西坦单药与联合托吡酯治疗LGS综合征患儿，在治疗8周后，左乙拉西坦联合治疗组清醒期脑电图棘慢波指数为、NREM 睡眠期脑电图棘慢波指数均较治疗前降低，有显著性差异；NAA/Cho+Cr比值、NAA/Cho比值、NAA/Cr比值均较治疗前升高，统计学意义显著（P<0.01）；领悟得分、FIQ得分、VIQ得分均较治疗前上调，统计学意义显著（P<0.01）；证实左乙拉西坦联合托吡酯治疗LGS综合征疗效好，临床有效率高于左乙拉西坦单药治疗，为临床治疗LGS綜合征的提供了新的选择，期待有大样本的左乙拉西坦联合托吡酯治疗疗效与安全性方面的研究。
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收稿日期：2018-6-30；修回日期：2018-7-10
编辑/李桦