前列地尔联合吡喹酮治疗血吸虫性肝纤维化的疗效观察

汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月-2017年12月在本院血吸虫病专科门诊就诊或住院的血吸虫性肝纤维化患者102例，纳入标准：（1）符合《中华人民共和国行业标准WS261-206》中的相关诊断标准；（2）血吸虫免疫学检查虫卵抗体及循环抗原均阴性；（3）血清肝纤维化指标4项中有任意2项异常或者1项升高超过正常上限值的2倍以上；（4）B超检查血吸虫病肝实质改变1～3级；（5）患者签署知情同意书。排除标准：（1）病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精中毒等病因引起的肝纤维化；（2）明显心、肝、肾功能不全者；（3）精神障碍不能正常沟通者。按照随机数字表法分成对照组和治疗组，各51例。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均给予普通护肝治疗，肌苷（生产厂家：浙江国镜药业有限公司，批准文号：国药准字H33020531）0.2 g/次，应用8周。在开展护肝治疗同时进行抗血吸虫病治疗。对照组：患者采用吡喹酮（生产厂家：沈阳红旗制药有限公司，批准文号：国药准字H20093670）治疗，通过住院方式给予吡喹酮60 mg/kg，分2 d服完。治疗组：患者采用吡喹酮联合前列地尔治疗，吡喹酮治疗方案同对照组，前列地尔脂微球载体注射液（生产厂家：哈药集团生物工程有限公司，批准文号：国药准字H20084565）10 μg+0.9%氯化钠溶液100 mL静脉滴注治疗，连续治疗7～10 d。

1.3 检测方法 抽取空腹静脉血5 mL，分离血清，置于2～8 ℃保存待检，采用化学发光分析法测定患者血清肝纤维化4项指标变化，采用全自动生化分析仪器测定患者肝脏功能指标变化情况，所有试验均严格按照试剂盒说明进行操作。

1.4 观察指标 观察两组患者治疗前后肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、白球比值（A/G比值）、血清肝纤维化指标4型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、血清透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Child-Pugh评分变化情况，并记录两组患者治疗后粪便虫卵转阴情况。Child-Pugh评分标准：总分5～15分，分为A级（5～6分）、B级（7～9分）、C级（10～15分），分数越高表示肝功能越差。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对照组51例，男29例，女22例；年龄34～65岁，平均（42.02±12.76）岁；病程3～20年，平均（11.82±2.98）年。治疗组51例，男27例，女24例；年龄34～65岁，平均（41.89±13.20）岁；病程3～20年，平均（12.00±2.76）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗后粪便虫卵转阴情况比较 治疗组患者粪便虫卵转阴率为90.20%（46/51），对照组为86.27%（44/51），两组比较差异无统计学意义（字2=0.378，P=0.539）。

2.3 两组患者治疗前后肝功能变化情况比较 治疗前，两组患者ALT、AST、TBil、A/G比值水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组患者A/G比值高于对照组，ALT、AST、TBil水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维化4项指标变化情况比较 治疗前，两组患者血清肝纤维化4项指标水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.5 两组患者治疗前后Child-Pugh评分变化情况 治疗前，两组患者Child-Pugh评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组患者Child-Pugh评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

血吸虫病是一种严重危害人类健康的寄生虫病，宿主感染血吸虫后，血吸虫卵沉积在门脉区，可刺激结缔组织增生，引起肝脏纤维化，细胞因子之间通过合成分泌的相互调节、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络，两种或两种以上的细胞因子之间可以取得协同、相加或拮抗效应[3]。肝损伤发生时，肝内各种细胞通过旁分泌与自分泌的细胞因子相互作用参与肝纤维化的发生与进展，肝纤维化是各种病因导致的肝内纤维组织过度增生并沉积，是各类肝实质损害转向肝硬化共同而基本的环节，其病变特征是肝损伤后的细胞外基质大量沉积，其中以胶原为主的过度沉积为主，由于肝细胞慢性炎症，细胞變性坏死，脂肪变性，进而胶原纤维结缔组织增生，最后肝正常结构被破坏，形成肝纤维化-肝硬化[4-5]。文献[6]研究显示，虫卵随门静脉血流进入肝脏后在门静脉小分支处形成栓塞，从而导致急性虫卵结节在门管区等处形成，从而引起肝组织和肝窦出现一系列变化。肝组织出现肝细胞变性、小灶性坏死和褐色素沉着，肝窦充血、间隙扩大，窦内充满浆液，有单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润；晚期可见门静脉周围有大量纤维组织增生，导致肝纤维化，严重者形成粗大突起的结节；门静脉分支管壁增厚、管腔内形成血栓阻塞门静脉导致门静脉高压，从而引起食管静脉曲张、脾肿大及腹水[7-8]。

以往临床针对本病主要采取病因治疗，通过阻止肝纤维化发生和发展控制病情进展，传统的病因治疗仍是阻止肝纤维化发生和发展最有效措施。抗血吸虫药吡喹酮一直是目前抗血吸虫病的首选药物，但吡喹酮的广泛频繁使用会导致抗药性的产生，使杀虫效果减弱，吡喹酮只能杀灭成熟成虫，无法杀死未成熟的虫卵及童虫，也不能逆转虫卵发育和肉芽肿病变诱导的肝脏纤维化，肝脏内虫卵肉芽肿和纤维化仍会继续发展，加之人如接触疫水可以重复感染[9]。有报道显示较多血吸虫病患者经吡喹酮彻底治疗后仍出现上消化道大出血、肝昏迷等严重并发症[10-11]。因此对于血吸虫病患者而言，抗肝纤维化治疗就显得尤为重要，尤其是对已有明显肝纤维化者，此类患者彻底杀虫治疗不能中止肝纤维化进展，仍可能进展为晚期血吸虫病患者[12]。为此本院联合了前列地尔进行综合治疗，该药物属于人工合成的前列腺素类物质，具有高效的血管活性物质，可以改善血液黏稠度，抑制单核细胞、中性粒细胞的功能并降低血小板的黏附率，从而达到抗炎等作用；前列地尔还可以增加红细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）的含量，增强红细胞的变形能力从而降低了血液的黏度，扩张血管从而增加血流量，以缓解微循环障碍，通过直接作用于血管平滑肌，并且调节组织中环磷酸腺苷与ATP酶的活性，减轻了微循环障碍、抑制血小板聚集和血栓素A2合成，防止血栓形成，发挥促纤溶和溶栓作用[13]。现代药理学证实前列地尔具有保护肝细胞的作用，可以稳定溶酶体和细胞膜，增加肝脏血流量，抑制有害细胞因子的释放，还能抑制活性氧的产生，减轻过强的免疫反应导致的组织损伤；此外前列地尔可以抑制实验性肝损伤的发生发展，促进肝细胞的再生[14]。

本研究观察了患者体内肝纤维化指标的变化，Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN是公认的反映肝脏细胞外基质代谢、肝损害和肝纤维化活动与否的较为敏感的指标，HA为肝细胞外间质中蛋白多糖的一个重要组成成分，由肝内间质细胞合成，其浓度变化对肝病的严重程度、鉴别有无肝硬化及预测肝病的预后具有重要意义[15]。Ⅳ-C是肝基底膜的主要成分之一，肝纤维化时血清含量明显增高，主要反映血窦周围胶原沉积，有肝纤维化早期诊断价值[16]。LN是肝细胞外间质的非胶原糖蛋白，正常情况下仅存在于肝组织胆管、血管及淋巴管的基底膜中，而肝窦中不存在，但肝纤维化时肝窦毛细血管化及肝窦基底膜形成，肝窦内可见LN沉积，同时血清水平也明显升高，可间接反映门脉高压的程度。PC-Ⅲ是Ⅲ型胶原前体，它可以随病情的变化而加重，各细胞因子作用于肝窦HSC细胞、内皮细胞等细胞外基质全成细胞，使Ⅲ型胶原合成增加，导致血清PC-Ⅲ水平升高[17-18]。本研究显示，治疗组患者粪便虫卵转阴率为90.20%，对照组为86.27%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），可能是纳入患者数量较少，因此未能出现差异有统计学意义。治疗后，治疗组患者A/G比值高于对照组（P<0.05），ALT、AST、TBil水平均低于对照组（P<0.05），说明前列地尔联合吡喹酮治疗血吸虫性肝纤维化对保护患者肝脏功能具有显著效果优于单用吡喹酮治疗，这考虑与前列地尔对于血吸虫造成的炎性反应的抑制作用有关，同时可增加肝脏血流量，从而起到保护肝功能的作用。治疗后，治疗组患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于对照组（P<0.05），说明前列地尔联合吡喹酮治疗血吸虫性肝纤维化能够有效地改善患者肝脏纤维化程度，主要由于前列地尔减轻了过度的免疫反应造成的组织损伤，减缓了肝纤维化的进展。治疗后，治疗组患者Child-Pugh评分低于对照组（P<0.05），说明前列地尔联合吡喹酮治疗血吸虫性肝纤维化可以改变患者肝脏功能评级，减轻患者临床症状和体征。本研究优势在于通过研究这两种药物的联合应用对血吸虫性肝纤维化患者肝功能、血清肝纤维化指标的影响，来初步探讨抗血吸虫性肝纤维化治疗的新途径，为临床合理选择治疗方案提供依据，但是本研究纳入患者数量有限，未能开展随机性试验，因此还有待于进一步开展多中心、大样本量深入论证。

综上所述，前列地尔联合吡喹酮治疗血吸虫性肝纤维化可促进粪便虫卵转阴，改善患者肝脏功能，减轻患者肝脏纤维化。

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（收稿日期：2018-04-28） （本文编辑：张爽）

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