[摘要] 目的 探讨胰腺内分泌肿瘤的临床病理学特征。 方法 结合1例胰腺内分泌来源肿瘤伴左眼眶及肝脏转移的临床和病理资料，分析该病的临床、病理、诊断、鉴别诊断、治疗方法及预后特征。 结果 此患者以左眼眶占位为主诉入院，术后经病理证实为此病转移至眼眶，肿瘤细胞异型性不明显，需要免疫组化检查与胰腺内分泌成分增生等疾病鉴别。予以手术治疗及化疗。随访患者于1年后病故。 结论 胰腺内分泌来源肿瘤非常罕见，其症状复杂多样，病程缓慢，临床误诊和漏诊常见，容易导致患者长期误诊误治，甚至出现严重不可逆的损害。主要依靠术后病理组织学及免疫组化检查，手术切除是其主要治疗手段，预后较其他胰腺导管腺癌好。
[关键词] 胰腺内分泌肿瘤；临床病理学特征；眼眶转移；肝脏转移
[中图分类号] R735.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）16-0150-03
[Abstract] Objective To investigate the clinical pathological characteristics of pancreatic endocrine tumor. Methods The clinical and pathological data of 1 case of pancreatic endocrine tumor combined with metastasis of left orbit and liver was referred and the clinical， pathological， diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognostic characteristics were analyzed. Results The complaint of the patient was occupation of left orbit and metastasis of orbit was proved by the postoperative pathology， the atypia of the tumor cells were not obvious and the immunohistochemical examination and differential diagnosis of hyperplasia of pancreatic endocrine was needed. Operation and chemotherapy was given to the patient. The patient was dead after one-year follow-up. Conclusion The pancreatic endocrine tumor is rare with complicated symptoms and slow progress. It is common to misdiagnose and missed diagnose， which will lead to long-term misdiagnose and missed diagnose and even severe irreversible damages. Postoperative pathological examination and mmunohistochemical examination is relied on with the predominate treatment of surgical resection. The prognosis of the disease is better than other pancreatic ductal adenocarcinoma.
[Key words] Pancreatic endocrine tumor； Clinical pathological characteristics； Metastasis of orbit； Metastasis of liver
胰腺内分泌肿瘤是源于胰腺神经内分泌细胞的一类肿瘤，这些细胞又起源于胰腺的全能干细胞[1]，其比较少见，占所有胰腺肿瘤的1%～2%[2]。发病年龄高峰在30～60岁，无性别差异。临床表现为功能性和非功能性，其中非功能性占45%～60%，功能性占40%～55%[3]。非功能性肿瘤只有在体积大或侵犯临近器官或发生转移时才在临床显现[4]。研究表明，60%以上的非功能性胰腺内分泌肿瘤在诊断时已为恶性[5]。本文以我院1例胰腺非功能性内分泌肿瘤伴左眼眶及肝脏转移为例进一步研究与探讨此病的临床病理学特征。希望对我们更深入地认识此病有帮助，从而能更早期地发现与治疗，以免延误患者病情。
1 临床资料
患者女，44岁，2010年7月20号以左眼球突出4个月为主诉入院。MR影像学：左眼眶外上象限占位，考虑纤维源性肿瘤，体积2.6 cm×2.4 cm×1.6 cm（前后、左右、上下）。眼球受压向外下移位，周围眼肌受压移位。肝右叶实性占位：95 mm×76 mm，腹膜后多发低回声团，考虑淋巴结肿大。左眼超声检查：30 mm×15 mm×14.4 mm不均质肿块，边界清，探及条索状、放射状高回声，旁有放射状动脉血流信号（左眼眶外上部泪腺处）。外科切除左眼瘤体组织及泪腺组织送病理检查。标本用10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色。
2 结果
2.1 病理肉眼所见
泪腺：灰白、灰褐色花生米大组织1块。瘤体组织：灰褐色组织1块，体积1 cm×0.5 cm×0.2 cm，另见灰红、灰褐色不规则组织数块，总体积0.7 cm×0.7 cm×0.3 cm，另见骨组织数块，总体积2.5 cm×2 cm×1 cm，脱钙。
2.2 病理镜下所见及免疫表型
镜下见肿瘤细胞呈脑回样、腺样或带状、小梁状结构弥漫分布，细胞呈立方形或多角形，细胞大小及形态较一致，细胞中等大小，胞浆嗜酸性，细颗粒状，细胞核圆形或卵圆形，位于中心，有核仁，核分裂鲜见。间质较少。当时我院病理诊断结果：考虑转移性恶性胰腺内分泌来源肿瘤。建议行Syn、CgA、Ckpan、CK8、CK7、CD56测定进一步诊断。送验骨组织内有肿瘤成分转移。经与临床沟通得知，患者曾于2008年在外院做过胰腺肿瘤切除手术，并给予化疗。当时病理诊断结果为：胰腺非功能性胰腺内分泌来源肿瘤。免疫组化检查结果为：Syn（+），CgA（+），Ckpan（-），胰岛素（-），胰高血糖素（-），胃泌素（-），血管活性肠肽（-），生长抑素（-）。经仔细观察外院借出的病理切片，本院眼眶镜下组织学图像与胰腺原发的肿瘤极为相似。由此推断左眼眶肿瘤确为胰腺内分泌瘤转移。经患者要求，没有再次做免疫组织化学检查。
2.3 随访
经随访，患者于1年后病故。
3 讨论
胰腺神经内分泌肿瘤是一种少见的胰腺肿瘤，从惰性的临床进程到高度侵袭性的生物学行为均可见到。目前认为，胰腺内分泌肿瘤均为恶性肿瘤，均有转移和复发的风险[6]。不同组织学分型的胰腺内分泌肿瘤临床病理特点各不相同，因此提高胰腺内分泌肿瘤的确诊率对规范化的综合治疗具有重要作用[7]。确诊主要依靠病理组织学特点和免疫表型[8]。
胰腺内分泌肿瘤分为功能性和非功能性内分泌肿瘤两种，部分肿瘤可出现与肿瘤细胞分泌激素相关的临床表现，称为功能性内分泌肿瘤。若无血清学检查和相应的临床表现，即使免疫组化显示肿瘤细胞相关激素阳性，也称为无功能性胰腺内分泌肿瘤[2]。胰腺内分泌肿瘤的功能性与其大小无关。综合征的发生与正常胰腺激素或异位激素（胃泌素、血管活性肠肽、ACTH、甲状旁腺样激素、降钙素等）的过量产生有关。功能性肿瘤按分泌激素的类型分为胰岛素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤等，临床可由于肿瘤分泌的不同激素导致各种不同的症状，如顽固性低血糖、难治性胃溃疡等。非功能性不伴有激素症状，往往无典型的临床表现，而只感到腹部隐痛不适或在腹部检查时发现无痛性肿块，有时伴有胰腺炎等症状。非功能性内分泌肿瘤缺乏激素引起的各种综合征，可能是由于激素分泌量过少或释放某些特殊激素，如胰多肽瘤等。也可能肿瘤产生的不引起综合征的激素尚未被认识，尚需进一步研究发现。非功能性肿瘤发现较晚，多以肿块直接转移为表现。本例肿瘤患者为胰腺非功能性内分泌肿瘤伴眼眶及肝脏的转移。虽然肿瘤异型性并不明显，但很快发生多处器官转移，从而证明肿瘤的恶性行为。
胰腺内分泌肿瘤大体上多数为散在的肿物，多数肿瘤境界清楚，常有部分或完整包膜，颜色取决于间质的数量、脂质的数量及血管的多少。因此，可以是灰白色、灰红色、黄色或褐色。肿瘤质硬，或少数肿瘤质软。镜下主要有以下结构：带状、梁状、脑回样、腺样、腺泡样、实性、弥漫性等。一般肿瘤的结构与功能没有恒定的联系。同一肿瘤内可有较大差异，但也有一些例外情况：透明细胞肿瘤考虑von Hippel-Lindau综合征；淀粉样沉积见于胰岛素瘤；生长抑素瘤通常含有砂粒体结构。胰岛素瘤多为带状结构。胰腺内分泌肿瘤多数为高分化。肿瘤由相对一致的立方细胞组成，胞浆嗜酸性，细颗粒状，核圆形或卵圆形，位于中心，常有显著的核仁，核分裂像通常罕见。偶尔可见细胞核大的细胞。少数肿瘤细胞多形性显著，核深染，核分裂像常见。这些低分化的肿瘤可能类似于胰腺腺癌或肺的小细胞癌。很难辨认出是内分泌肿瘤。需要进行免疫组化检查进一步观察确诊。免疫组化在同一肿瘤内形态也可有差异，当多种激素产生时，不同的转移灶可能释放不同的激素。本病例以眼眶及肝脏转移就诊，胰腺原发灶在其他医院发现并治疗。本例为胰腺来源眼眶转移性内分泌肿瘤，肉眼呈灰红、灰褐色。经观察外院借出的病理切片与眼眶转移灶的病理切片，可见镜下主要呈脑回样、带状、腺样、小梁状排列，以脑回样和腺样结构为主，细胞分化较好，鲜见核分裂像。与胰腺内分泌肿瘤的病理组织学形态较一致。虽经患者要求，没有再次做免疫组化检查，但结合病史及形态学特点，并与原单位组织切片对照，最后确诊为此病。
胰腺原发性内分泌肿瘤应和实性假乳头状瘤及腺泡细胞癌等其他少见胰腺原发性肿瘤鉴别[9]。胰腺实性假乳头状瘤常见于女性，肿瘤体积大，平均最大径8 cm[10]。由大小形态一致的细胞呈实性排列，由于细胞变性、坏死，解离而形成假乳头状结构，核圆形或卵圆形，常可见核沟形成。免疫组化波形蛋白、NSE、β连环蛋白、CD10、CyclinD1常阳性；腺泡细胞癌肿瘤细胞大小较一致，排列成实性或腺泡状并伴有胰酶的分泌，有明显的核仁。典型的腺泡细胞癌特征鲜明，实性排列时较容易和胰腺内分泌肿瘤混淆。免疫组化CgA、Syn虽可阳性，但仅见于个别细胞，胰酶染色加上特征性的形态可以明确诊断。其他应相鉴别的肿瘤有：胰腺母细胞瘤胰腺酶染色阳性；低分化导管腺癌包括透明细胞癌和嗜酸细胞癌，黏液、癌胚抗原和CA19.9局灶性表达。酷似内分泌肿瘤的胰腺转移性肿瘤：肾细胞癌缺乏神经内分泌标记物；肺小细胞癌TTF-1免疫染色阳性；回肠内分泌肿瘤P物质及5-羟色胺阳性。由于胰腺内分泌肿瘤一般生长缓慢以及各种正常胰腺组织可以陷入其中，并且往往肿瘤细胞异型性不明显，所以与限局性内分泌成分增生鉴别相当困难。显著的分叶状胰岛聚集可能见于慢性胰腺炎。主要特征是在纤维组织中有胰岛聚集。可能与内分泌肿瘤混淆的非上皮性肿瘤是上皮样胃肠道间质瘤和外周神经外胚层肿瘤，但这两种肿瘤均有独特的免疫表型。鉴别并不困难。
一般来说，恶性转移性胰腺内分泌肿瘤是缓慢生长的肿瘤，从诊断时开始的生存期通常在2～10年之间。本例从发现眼眶转移到患者病故有2年多的时间。Remes等[11]认为Ki-67增殖指数不仅与该肿瘤的诊断与治疗有关，且与肿瘤的级别高低有关。转移和邻近器官的侵犯肯定提示该肿瘤的恶性生物学行为。常规形态不能提示哪一个肿瘤可以转移，一般肿瘤较大和有显著核分裂活性提示预后较差。胰腺内分泌肿瘤预后明显好于胰腺腺癌[12]。本例转移病例患者于随访1年后病故，充分证明其恶性生物学行为。虽然其核分裂活性不高，但仍然显示出比较差的预后。有关预后相关因素的探讨尚需加大样本含量继续深入研究。目前胰腺内分泌肿瘤的治疗倾向于全身治疗。手术治疗仍是主要的治疗手段[13]，切除范围达到根治的要求即可。化疗和生物治疗一直被认为是该类病变的有效治疗手段。随着分子生物学的进展，靶向治疗取得原来越明显的效果。新的靶向治疗药物正在进一步的探索当中[14，15]。
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（收稿日期：2016-03-16）