摘 要：近年来，恶性肿瘤患者的高凝血状态越来越受到关注。胃癌患者高凝血状态与多种机制有关，胃癌本身可导致凝血系统激活，使血液处于高凝状态。而凝血功能的激活又促进了肿瘤的进展，是影响患者预后的重要因素。本文对胃癌患者高凝血状态的形成机制、临床表现及干预治疗进展进行综述，为临床胃癌的诊治提供理论依据。
关键词：胃癌；高凝血状态；形成机制
中图分类号：R735.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.005
文章编号：1006-1959（2018）11-0015-04
Research Status of the Relationship between Gastric Carcinoma and Hypercoagulable State
PAN Li-hui1，LI Yu-zhuang2，LI Chun-hui2
（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China；
2.Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）
Abstract：In recent years，more and more attention has been paid to the hypercoagulant state of malignant tumor patients.The hypercoagulable state of gastric carcinoma is related to many mechanisms.Gastric carcinoma itself can lead to the activation of coagulation system and make the blood in hypercoagulable state.The activation of coagulation function promotes the progression of tumor and is an important factor affecting the prognosis of patients.In this paper，the mechanism of hypercoagulable state，clinical manifestation and progress of intervention therapy in patients with gastric carcinoma are reviewed，which provides theoretical basis for the diagnosis and treatment of gastric carcinoma.
Key words：Gastric carcinoma；Hypercoagulable state；Formation mechanism
胃癌（gastric carcinoma）是常見的消化道肿瘤，胃癌的发生、发展常伴发凝血功能异常，使血液处于高凝血状态。高凝血状态（hypercoagulable state）是指由先天或获得性原因导致的血液极易凝结的病理状态，是动静脉血栓形成的主要病理基础和潜在危险。早在1865年，Armand通过观察1例胃癌患者形成静脉血栓事件，首次提出胃癌患者存在凝血功能异常，易发生血液凝结和血栓栓塞症[1]。有资料显示，胃癌患者高凝血状态和弥漫性血管内凝血（DIC）的发生率分别是31.1%和47.8%[2]。目前高凝血状态被认为是继侵袭转移之后威胁肿瘤患者生命安全的又一重要因素，已成为肿瘤的研究热点，本文就近年来胃癌中高凝血状态的形成机制、临床表现及预防治疗的研究成果综述如下。
1胃癌高凝血状态的发生机制
胃癌的高凝状态涉及多种因素影响，如促凝物质增多、凝血-纤溶系统功能失衡、血流循环改变等。而血液高凝状态又极大的促进了肿瘤的生长和转移，是影响患者预后的重要因素。
1.1肿瘤细胞释放促凝物质
1.1.1组织因子 组织因子（tissue factor，TF）又称凝血因子Ⅲ，是一种存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，可通过结合凝血因子Ⅶ启动外源性凝血途径，导致血液高凝状态。肿瘤细胞不仅本身能表达TF，还能诱导宿主细胞（内皮细胞、单核细胞、上皮细胞等）表达TF，参与凝血过程。TF是引发外源性凝血通道的始动因子，在胃癌等多种肿瘤血液中都有高表达，并与肿瘤恶性程度相关。研究显示在胃癌、结肠癌、肾癌等癌组织中TF呈大量升高状态，并与血栓发病机制相关[3]。也有研究研显示TF在胃癌的原发灶和淋巴结转移灶中都有较高的表达，TF的过表达对肿瘤的生长和淋巴结转移有促进作用[4]。目前有关TF激活凝血活性的具体机制还不十分明白，有待于进一步研究验证。
1.1.2癌促凝素 癌促凝素（cancer procoagulant，CP）是一种半胱氨酸蛋白酶，存在于癌组织与血清中，能不依赖Ⅶ因子而直接激活凝血因子Ⅹ启动凝血程序。肿瘤细胞可分泌CP入血，触发凝血机制，增加血液的凝固。我国学者朱耿慧于1996年首次从胃癌组织中分离出CP，并提出胃癌细胞自身能够合成和释放促凝血物质，与患者的凝血功能紊乱相关。Kozuszko等[5]比较了食管癌、胃癌、直肠癌患者血清中CP活性在手术切除前后的变化，经根治性手术切除的患者与未根治性切除及发生转移的患者相比其血清中CP的活性下降，说明CP在血液高粘稠中发挥着作用。近年关于CP与胃癌发生机制的研究报道较少，其作为肿瘤监测和诊断的潜在指标尚需大量前瞻性临床研究加以证实。
1.2血细胞 血小板除具有止血、凝血作用外，还可激活多种促凝物质参与凝血反应。肿瘤细胞可通过多个环节激活血小板并增强其粘附能力，促进血管内凝血。有资料显示[5]，胃癌细胞可诱发血小板继发性增多，且随着TNM分期增高，血小板增多比例越高。杨丽红等[6]分析胃癌患者血小板和高血凝状态的相关关系，发现随着患者外周血血小板计数（PLT）增高，血液粘稠度越大，肿瘤的临床分期也越高，说明血小板参与了血液凝聚和肿瘤进展的过程。还有资料显示[7]，胃癌细胞可与血小板相互作用，对机体凝血与抗凝血系统间动态平衡构成破坏，导致血浆中凝血成分发生改变，凝血功能异常，使血液进入高凝状态。马伟达等[8]发现，胃癌老年患者血液随着PLT计数升值，凝血活性增强，且随着肿瘤分期、浸润深度、淋巴结或血行转移发生更为显著。总之，血小板参数与胃癌的临床病理分期相关，可为胃癌的恶性程度的判断和治疗方案提供参考依据。
1.3凝血-纤溶系统 正常情况下，机体凝血-纤溶系统保持动态平衡，一旦失衡，就会发生出血或凝血现象。肿瘤细胞可通过多条途径破坏凝血、抗凝和纤溶系统的平衡，导致机体凝血功能异常，引发高凝状态。Moeal[1]等报道，胃癌患者普遍存在着凝血、抗凝血和纤溶功能失衡，使血液进入高凝和纤溶亢进状态。
1.3.1纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1）是纤溶系统的重要组成成分，是纤溶酶原活化系统的主要抑制因子。组织型纤溶酶原激活物（tPA）是纤溶系统的生理性激活剂，能特异的激活纤溶酶原转化为纤溶酶，降解纤维蛋白，在血液纤溶中发挥着重要作用，PAI-1能特异性与t-PA以1∶1的比例结合形成复合物，使t-PA含量减少及纤溶活性丧失。PAI-1通常是由血小板和内皮细胞分泌，而多种肿瘤细胞不仅自身表达，还可通过多种炎症因子增加内皮细胞的分泌[9]。PAI-1含量或活性增高，提示机体纤溶功能受损、促凝活性增强。杨芳等[10]检测了胃癌患者手术前后血浆中PAI-1和t-PA的含量变化，结果显示，术后患者血浆t-PA和PAI-1含量均不同程度的下降，但只有t-PA与术前相比有统计学差异，t-PA含量的降低，与PAI-1结合物减少，游离的PAI-1增多，使机体凝血活性增强，提示在抗癌治疗时可适当应用溶栓药物。蔡芬等[11]报道血浆PAI-1含量与胃癌进展及预后不良显著相关，PAI-1含量变化可作为预后判断及治疗方案制定的有效指标。总之，监测和干预PAI-1表达水平，有助于调控血液凝聚状态，提高胃癌的治疗疗效。
1.3.2凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）是凝血酶生成标志物之一，在凝血功能早期改变和血栓前状态即可明显升高。血浆TAT水平升高，反映體内凝血活性增强，血栓形成风险增加。肿瘤本身可产生TAT，TAT高表达在多种肿瘤中。Fidan等[12]研究报道，胃癌患者TAT水平的升高，使血液凝固性增加，血栓形成风险的提高。段雪辉等[13]研究显示，胃癌患者血浆TAT水平明显升高，且与转移淋巴结数目相关，提示TAT高表达增加了血液粘聚性，进而促进肿瘤细胞的侵袭和转移，可作为评估胃癌高危人群及转移复发的分子标识。
1.3.3凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombin activated fibrinolysis inhibitor，TAFI）是由肝脏合成的具有血浆羧肽酶样活性单链糖蛋白，在血浆中以酶原形式存在。TAFI通过降解纤维蛋白羧基末端的赖氨酸残基，抑制纤溶酶活化，发挥抗纤溶的作用。肿瘤细胞可通过释放炎性细胞因子促进肝细胞或内皮细胞合成和分泌TAFI。TAFI水平升高，提示体内纤溶活性受到抑制，有血栓形成倾向。研究认为血浆TAFI指标异常与癌细胞自身的释放、局部侵润及癌细胞迁移有关。王丽丽等[14]研究发现不同分期胃癌血浆中均存在高水平TAFI，且随着表达的升高其凝血状态越严重，提示纤溶抑制功能增强是诱发血栓栓塞的风险因素之一。张钧[15]研究表明胃癌患者TAFI和TAT水平均高于健康者，并与病理分期、远处转移呈正相关，提示TAFI和TAT的表达与恶性肿瘤细胞之间存在一定的生物学行为，凝血激活、纤溶抑制等多种调节因子共同促进胃癌患者的高凝血状态。可见，TAFI作为一种的纤溶抑制因子，在胃癌的侵袭、转移中高表达，促进了肿瘤的侵润、转移，为肿瘤转移、复发的研究打开了一条新思路。
1.4血流因素 血液流变学异常及微循环障碍可导致胃癌患者血液粘度异常，阚捷等[16]对中晚期胃癌患者和健康人群的血流变学进行对比分析，结果显示胃癌患者全血粘度、血浆粘度、血沉、血沉方程K值、红细胞凝集指数、电泳指数等检测指标均高于正常对照组，表明胃癌患者血液处于高粘滞状态。胃癌患者因活动减少及局部肿块压迫，导致血流瘀堵，血流不畅，使血液浓、粘、凝、聚度加剧。血液高粘聚状态，有利于肿瘤的生长、转移和浸润，所以改善血液流变学状态和微循环障碍是胃癌综合疗效的一项重要手段，应加以重视。
1.5获得性促凝因素 在胃癌临床治疗中，手术创伤以及放、化疗药物的使用均可不同程度的导致血管内皮细胞受损，血细胞粘附及促凝物质释放，加重血液高凝状态。Rollins等[17]报道胃癌患者行根治行手术后，静脉血栓栓塞症（VIE）发生率为13%，手术干预治疗可提高患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险，且这种高风险可持续到术后7天。长期放、化疗所致反应性血小板增多是胃癌患者血液高凝状态的主要成因[18]。总之，手术、放化疗期患者的凝血功能的动态监测尤为重要，对治疗方案制定有重要的指导价值。
2胃癌患者高凝血状态的防治
血液高凝状态严重影响胃癌患者的生活质量和生存期，若能及时发现并采取有效的抗凝治疗，改善凝血功能，缓解高凝状态，避免血栓并发症的形成，对抑制肿瘤的侵润和转移有积极意义。
2.1抗凝药物在胃癌治疗中的应用 肝素（UFH）是高度硫酸化的蛋白多糖，作为抗凝剂被广泛应用于临床。低分子肝素（low molercular weight heparin，LMWH）是由肝素经化学或酶解聚得到的低分子量肝素片段，具有抗凝血、抗血栓的作用，进而抑制肿瘤细胞的浸润和转移。楚蔚琳等[19]研究表明LMWH对预防化疗期间胃癌患者的血液栓塞性疾病疗效显著，可明显的降低血栓的形成风险。楼建等[20]研究表明，LMWH联合替吉奥与紫杉醇治疗进展期胃癌，能改善患者血液高凝状态，减少血栓并发症的发生。可见，低分子肝素抗凝效果良好，对防止栓塞形成，提高综合治疗疗效，延长生存期有重要价值。
2.2中医药对胃癌凝血功能的影响 中医认为，肿瘤的高血凝状态与血脉瘀滞、瘀血内结有密切关系，现代医学研究证实，活血化瘀类中药具有较好的抗凝血、改善血液循环、促进血栓溶解作用。成汇[21]报道消化道肿瘤普遍存在高血凝状态，血瘀证是其重要证型。杜艳茹等[22]运用化浊解毒方治疗慢性萎缩性胃炎胃癌前病变浊毒内蕴症患者，并以临床疗效较好的复方中成药胃复春片作对照，结果显示该方能明显降低患者全血粘度和血浆粘度，促进胃粘膜的修复，临床疗效显著。樊淑梅等[23]观察了丹参注射液对胃癌术后患者血液高凝状态的影响，结果显示该方能降低凝血指数，减少深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的发生率。总之，活血化瘀类中药能明显的改善胃癌患者血瘀症状态，在临床治疗中具有较好的辅助作用，应大力开发和挖掘。
3小结
胃癌患者普遍存在高粘、高凝、高聚状态，而血液高凝状态在肿瘤的血管栓塞、细胞浸润和转移起着重要作用。所以在胃癌患者临床治疗时同时监测患者凝血指标的变化，及时采取降低血液黏度，有效避免血栓事件发生，对抑制肿瘤的恶性增殖和侵袭转移，提高治愈率、生存质量都有积极作用。对胃癌高血凝状态的发生机制和危险因素的研究，可为临床预防高凝状态和应用抗凝药物治疗提供了理论依据，为抗肿瘤治疗提供一条崭新的途径，值得大规模的研究探讨。
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收稿日期：2017-12-28；修回日期：2018-3-21
编辑/杨倩