摘 要 新辅助化疗又称术前化疗，系指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前给予的全身或局部化疗。大量的临床试验表明新辅助化疗可以明显降低胃癌患者的临床分期，增加手术切除成功率及延长患者的生存时间；对剖腹探查后无法切除的胃癌患者，新辅助化疗可以使再次手术完全切除肿瘤成为可能，遵循循证医学方法深入研究新辅助化疗这一治疗手段，可以进一步提高进展期胃癌的治疗效果。
关键词恶性肿瘤胃癌新辅助化疗
中图分类号：R735.2文献标识码：C文章编号：1006-1533（2012）08-0012-04
胃癌是指发生于胃部的癌类疾病，早期胃癌多无症状或仅有轻微症状，疼痛与体重减轻是进展期胃癌常见的临床症状。随着病情的发展，可逐渐出现非特异性的、类同于胃炎或胃溃疡的症状，包括上腹部饱胀不适或隐痛、泛酸、嗳气、恶心，偶有呕吐、食欲减退、消化不良、大便潜血阳性或黑便、不明原因的乏力，消瘦或进行性贫血等。胃癌的诊断主要依靠纤维胃镜检查，是诊断胃癌的金标准。胃癌是人类最常见的恶性肿瘤，每年约有700 000人死于胃癌，每年约有新增病例934 000人[1]。近年来胃癌发病率在世界范围内呈逐渐下降趋势，但东亚地区仍是全球胃癌发病率及死亡率最高的地区[2]。WHO 2008年统计显示：中国胃癌发病率及死亡率仅次于肺癌排在第2位，2008年中国新增胃癌患者464 439例，几乎占据全球胃癌新增患者的一半。根据WHO的最新预测，2015年中国年新增胃癌患者将达571 628万例，到2020年这一数字将增加到662 816例，因此在可预知的未来，胃癌仍将是危害我国人民健康的最常见恶性肿瘤[3]。
经过全球范围的努力，胃癌的治疗确立了以手术为主的综合治理模式，即手术切除辅以化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗。绝大多数早期胃癌通过手术可以获得治愈，但手术不能改变残留癌细胞局部复发及远处转移的生物学特性，尤其是进展期胃癌术后局部复发和转移的发生率仍可高达60.0%以上，胃癌术后的辅助化疗在临床开展已有半个多世纪，但术后化疗的临床效果不尽如人意，胃癌的5年总生存率一直徘徊不前，一项美国的最新统计研究显示：美国25年间(1978～2003)胃癌患者5年生存率由1978年的15.0%，提高到2003年的约27.0%，25年间提高了12个百分点[3]。我国的住院胃癌患者中，Ⅲ、Ⅳ期占50.0%～60.0%, 此类患者手术切除率低，获得根治性切除的比例更少，即便扩大切除淋巴结清扫范围,术后局部复发及远处转移的发生率仍然较高，5年生存率更低，治疗效果差[4]。近年来，国内外众多学者对如何改善胃癌患者预后作了大量探索和研究，新辅助化疗是较为有效的方法之一。
1新辅助化疗的临床应用及发展
Frei[5]于1982年首先提出了新辅助化疗的概念，新辅助化疗又称术前化疗，系指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前给予的全身或局部化疗。新辅助化疗的概念一经提出，就获得了广泛的临床应用，1989年Wilke[6]等首先报道了新辅助化疗在胃癌患者中的应用，大量的临床试验表明新辅助化疗可以明显降低胃癌患者的临床分期，增加手术切除成功率及延长患者的生存时间；对剖腹探查后无法切除的胃癌患者，新辅助化疗可以使再次手术完全切除肿瘤成为可能，但对此类患者生存期的影响尚无一致结论。
2006年由英国科学家所实施的Magic trial和2007法国FNLCC试验的结果确立了新辅助化疗在进展期胃癌治疗中的地位。
Magic试验将1994-2002年间503例可切除的胃、食管胃连接处和食管下段腺癌患者随机分入围手术期化疗组(ECF方案--表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶，250例)和单纯手术组(253例)，ECF组86.0％完成术前3次化疗，42.0％完成全部6次化疗，42.0%的患者胃癌切除率为79.3％，显著高于单纯手术组的70.3％(P=0.03)。两组术后并发症、手术死亡和平均住院时间均无明显差异：术后病理示两组肿瘤浸润深度为T l～2者分别为51.7％和36.8％(P=0.002)，淋巴结N 0～1者分别为84．4％和70.5％(P=0.01)。证实术前化疗能降低临床分期并提高R0切除率；全组中位随访期为4年，ECF组无进展存活率、总存活率和5年存活率均较单纯手术组提高[7]。
Boige等[8]于2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了法国FNLCC试验的结果，该试验评价了以5-氟尿嘧啶(5-Fu)+顺铂方案(FP方案)行新辅助化疗对可切除的胃或食管下段腺癌患者存活率的影响。1995-2003年间28个中心入选的224例患者随机分为术前化疗组(113例)和单纯手术组(111例)，两组R0切除率分别为84.0％和73.0％ (P=0.04)，5年无病存活率分别为34.0％和21.0％(HR=0.65，P=0.003)，5年总存活率分别为38.0％和24.0％(HR=0.69，P=0.02)。
2010年Christoph[9]等组织实施的40 954例临床试验也得出了类似的结论，之后又有多中心的临床试验表明新辅助化疗在提高胃癌R0切除率、改善PFS与OS上的作用。鉴于大量循证医学证据的不断积累，胃癌新辅助化疗所带来的各种优势，2011版NCNN指南推荐：T2或以上无远处转移胃癌患者术前应行新辅助化疗，进一步确立了新辅助化疗在胃癌治疗中的地位。
2新辅助化疗的临床实践
2.1新辅助化疗方案的选择
选择术前化疗药物和方案的原则是选择高效、低毒的联合化疗方案，尽量避免选择单药。除上述已有循证医学证据的化疗方案如ECF或FP方案外，还可选择在晚期胃癌化疗中已证实优于或不劣于上述方案的其他药物组合，如FOLFOX(5-FU/亚叶酸钙加草酸铂),XELOX(卡培他滨加草酸铂),EOX(卡培他滨加草酸铂和表阿霉素)及紫杉类药物为基础的联合化疗方案如DCF(多烯紫杉醇加顺铂和5+FU/亚叶酸钙)、PCF(紫杉醇顺铂加5-FU)、DX(多烯紫杉醇加卡培他滨)、PX(紫杉醇卡培他滨)等。在选择这些化疗方案时需了解方案中所包含各种药物的作用机制和不良反应，以及发生不良反应后应如何处理并进一步调整药物剂量。这是胃癌患者综合治疗的第一步，直接影响患者的预后，所以需多学科协作，决非单纯一个方案就能解决问题。稍有疏忽就会影响患者的下一步治疗，特别是手术治疗和围手术期并发症，稍有不慎，甚至可能完全逆转患者的治疗转归，同时也影响患者的心理状态。因此胃癌目前尚无理想的化疗方案，英国国立癌症研究所(NCRI)REAL-2Ⅲ期临床研究建议卡培他滨替代5-Fu、奥沙利铂替代顺铂的EOX方案[10]，瑞士临床癌症研究组(SAKK)提出DCF方案(多西他赛+顺铂+5-Fu)[11]，2011年版NCCN胃癌临床实践指南提出ECF(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)或改良ECF(奥沙利铂、卡培他滨)方案作为新辅助化疗的标准方案，接受范围较为广泛，临床实践中应用较多。
2.2新辅助化疗的持续时间
关于新辅助化疗的持续时间，新辅助化疗时间过长是否会错过最佳手术时机,而时间过短是否会达不到术前化疗所期望的效果？对于这个问题国内外学者还没有统一的看法，缺乏进一步循证医学的证据支持。但目前国内外大多数学者认为，在无远处转移的局部进展期胃癌患者中，T3N1者一般需要6～8周的术前辅助化疗, 最好＜2 月，对T3N2或T4者应适当延长，需要8～9周以上，而对于T2患者，因需行术后辅助化疗，术前仅需化疗4～6周，最好<6周。患者一般可在化疗后3周内恢复，所以从停止化疗到进行手术的间隔时间不应太久。如患者一般状况允许，以3周左右为佳，特别是需要病理组织学评价化疗疗效、而化疗周期仅有1~2个周期者，争取间隔2周左右进行手术，否则很难通过病理学来准确判断化疗疗效。化疗有效的患者应根据分期和患者对治疗的反应程度决定手术时机，不能因为化疗有效而给予患者持续化疗，如已达到目的就应尽早及时手术，术前化疗一般不能超过3月[12-13]。
2.3新辅助化疗的临床疗效评价
对新辅助化疗患者化疗后疗效的评价可采用如下方法：内镜超声、CT、腹腔镜探查结合腹腔游离癌细胞检测、MRI、正电子成像术(PET)等在胃癌术前分期中应用较为广泛。远期疗效需要评估患者的术后生存质量及生存时间。目前对疗效的评价常用的标准有实体瘤反应评价(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)标准和《日本胃癌处理规约》中对放化疗效果评价标准。RECIST标准是2000年西方多个肿瘤研究工作组在1979年WHO评价标准的基础上制定的，计算治疗前、后所有可测量的病灶长径并进行比较，病变完全消失，持续4周以上为完全缓解(complete response，CR)；缩小30.0％以上，持续4周以上为部分缓解(partial response，PR)；增加20.0％以上为病变进展(progressive disease，PD)；达不到PR和PD的标准者为稳定(stable disease，SD)。《日本胃癌处理规约》中的方法则是测量肿瘤最大直径及与最大直径垂直相交的肿瘤最长径，计算两径的乘积，再分别计算治疗前、后该乘积的差与治疗前该乘积之比为肿瘤的缩小率。肿瘤完全消失为CR；缩小率超过50.0％者为PR；缩小率不足50.0％者为无变化(no change，NC)；肿瘤继续增大者为PD。UICC以及RECIST标准中都无组织病理学反应的评价方法，临床上常用《日本胃癌处理规约》中病理学观察方法从组织学上评价疗效：Grade 3(重度：癌组织完全坏死，消失)，Grade 2(中度：癌组织坏死等变化超过2/3)，Grade 1(轻度：癌组织坏死等变化不足2/3)，Grade 0(无效：癌组织无坏死等变化)。
2.4新辅助化疗对手术的影响
虽然术前化疗可使病人获益，但手术仍是最关键的治疗。多个临床研究证据表明[7-9],新辅助化疗患者与单纯手术患者在术后SIRS发生率、肝功能情况、吻合口瘘情况及切口感染、术中输血量、术后复发率、病死率、出院时间、花费情况等方面均无明显差异，但在临床实践中对于新辅助化疗的患者应引起足够重视。化疗造成的患者全身情况恶化或者感染性并发症，对手术及术后的恢复产生了较大的困难；在肿瘤侵犯部分，由于化疗药物的作用肿瘤已经消失，残留的组织相对较韧，解剖时渗液相对较多，延长了术后拔除腹腔引流管的时间；化疗产生的效果导致肿瘤退缩可能使手术时切除范围变得难以确定，化疗所致的瘢痕和纤维组织也可能会增加手术难度，化疗所致的血供减少可影响手术区切口的愈合。
3新辅助化疗的问题与展望
新辅助化疗在临床的应用过程中仍有许多问题需要解决，化疗本身有关的并发症：化疗药物可引起的骨髓抑制而造成白细胞和血小板减少等；有些患者在进行一段时间的新辅助化疗后，病情没有缓解，反而进展，却失去了对局部病灶的控制、延误了必要治疗如手术、放疗的时机，并可使肿瘤发生转移；化疗常见的毒副作用如脱发、恶心、呕吐、腹泻等明显降低了患者的生活质量，如何解决这些问题，仍是我们所面临的重大挑战。
虽然新辅助化疗存在诸多问题，但其研究前景仍然十分广阔：如何在治疗前达到精准的肿瘤分期；如何研究更有效、低毒性反应的化疗方案；目前，化疗方案的有效率多在50.0％以下，约一半患者对初次化疗方案并不敏感(原发耐药)，也有一部分会出现继发耐药。在实际操作过程中，不同部位的肿瘤对化疗药物的反应是不同的，也提示化疗药物对不同部位肿瘤的作用存在差异。因此，如何预测胃癌化疗敏感性的问题已成为新的研究热点。
最后，我国胃癌发病率高，病例数多，随着新辅助化疗的不断推广应用，将可使更多的患者受益。同时宜进一步组织多中心协作研究，通过准确的术前分期、新一代化疗药物的应用以及合适的给药途径和周期，遵循循证医学方法深入研究新辅助化疗这一治疗手段，以期进一步提高进展期胃癌的治疗效果。
参考文献
[1] 孙秀娣, 牧人, 周有尚, 等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测[J]. 中华肿瘤杂志, 2004, 26（1）: 101-105.
[2] Ahmedin Jemal, Rebecca Siegel, Elizabeth Ward, et al. Cancer statistics 2006[EB/OL]. [2012-01-12]. http://www.cancer.gov/statistics.
[3] WHO.GLOBOCAN 2008 (IARC) section of cancer information[EB/OL]. [2012-01-12]. http://globocan.iarc.fr/
[4] 季加孚.胃癌的新辅助化疗[J].中国实用外科杂志, 2005, 25(5):261-263.
[5] Frei E 3rd. Clinical cancer research：an embattled species[J]. Cancer,1982, 50(10): 1979-1992．
[6] Wilke H, Prcusser P, Fink U, et a1．Preoperativechemotherapy in locally advanced and noeseetable gastric cancer: a phase II study with etoposide，doxorubicin，and cisplatin[J]. J Clin Oncol, 1989, 7(9): 1318-1326．
[7] Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Ensl J Med, 2006, 355(1): 1-20．
[8] Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, et a1．Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil(F)／cisplatin(P)to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE)： FNLCCACCORD07-FFCD 9703 trial.2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I[J]. J Clin Oncol, 2007, 25 (18s): 4510．
[9] Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F, et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40 954[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(35): 5210．
[10] Cunningham D, Rao S, Starling N. Randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric (OG) cancer: the REAL 2 trial[C]. ASCO Meeting Abstracts, 2006, 24(18 suppl): LBA4017.
[11] Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C, et al. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil,folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer[J]. Br J Cancer, 2000, 83(4): 458-462.
[12] 沈琳. 进展期胃癌新辅助化疗研究与实践[J]. 外科理论与实践, 2008,13(1): 21-23.
[13] Mansour JC, Tang L, Shah M, et al. Does graded histologic response after neoadjuvant chemotherapy predict survival for completely resected gastric cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(12): 3412-3418.
(收稿日期:2012-01-12)