【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0118-02
毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS） 最早于1960年由Clarkson等[1]报告的。它是由多种病因引起的一种突发的、可逆性的毛细血管高渗透性，是以体液和蛋白从机体血管内渗漏到组织间隙中为特征，其临床表现为全身皮肤和粘膜的进行性水肿、胸腔和腹腔大量渗液、低氧血症、低灌注、低蛋白、低血容量、低血压、少尿或无尿、全身水肿等，可累及全身多个脏器，严重者可发生多器官功能障碍综合征（MODS）[2]，甚至多器官功能衰竭（MOF）。CLS的发生，常提示疾病凶险、严重及复杂。
1 病因及发病机制
CLS各个年龄段均可以发病，多见于成年人，一般为急性发病，具有明确病因或诱因[3-7] ，CLS的发生很少是单一原因的，多是由多种因素共同作用的结果，临床上引起CLS的最常见病因是严重创伤、感染及脓毒血症[8]。
1.1 烧伤及失血性休克：烧伤可引起大量炎症介质的释放，导致全身炎症反应综合征（SIRS）的发生；失血性休克是由于大量失血引起全身组织低灌注，从而肠道黏膜通透性增高，导致肠道屏障功能障碍及肠道细菌移位，继而导致SIRS[9]，最终都可导致CLS的发生。
1.2 体外循环术后：刘成军等[4]通过对310例先天性心脏病（先心病）体外循环术后发生CLS患者进行单因素分析和多元回归分析，结果显示体外循环时间、心脏畸形种类、心肺转流术中最低温度、年龄等均为与CLS发病相关的影响因素。其中体外循环时间是最重要的独立危险因素，即体外循环时间越长，发生CLS 的危险性就越高 。
1.3 急性肺损伤（ALI）、急性胰腺炎、毒蛇咬伤、有机磷农药中毒、大面积烧伤以及缺血/再灌注（I/R）损伤等引起广泛血管内皮细胞损伤的因素均可以导致CLS的发生。
1.4 其他。造血干细胞移植治疗时应用细胞毒化疗药物时，引起各种细胞因子释放增加，包括白细胞介素（interleukin，IL）一2，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte—macrophagecolony—stimulating factor，GM—CSF）等；加之受者经清髓和严重免疫抑制处理，故极易发生严重感染，从而导致CLS的发生[5，6]。
到目前为止，CLS的发病机制尚不十分明确，目前比较公认的CLS的发病机制是细胞因子介导的血管内皮损伤学说[10，11]。生理条件下，水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙，而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。但在各种炎性反应的病理情况下，单核巨噬细胞系统被激活，释放各种促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，TNF-a，）磷酯酶A2，血小板活化因子，IL-2及IL-6等等，其中主要为TNF-a，促炎性细胞因子可进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞，使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介质，形成“瀑布效应”，并介导免疫反应参与，引起SIRS。继而导致毛细血管内皮细胞损伤、血管内皮细胞收缩、细胞连接分离出现裂隙及血管通透性增高。
2 临床表现及诊断
根据临床上不同表现，将CLS分为两期：毛细血管渗漏期和恢复期[12，13] 。① 毛细血管渗漏期：亦称为强制性血管外液体扣押期，常持续（1～4）d，可致血管内液体及大分子急剧渗出血管外，毛细血管不能阻留分子质量<200 ku的分子，甚至900 ku的大分子亦不能阻留，故导致严重低血压、胸腔积液、心包积液、腹水、弥漫性全身水肿及脑、心与肾等重要脏器血液灌注不足。实验室检查提示：血液浓缩、白细胞计数增高及白蛋白降低。② 毛细血管恢复期：亦称为血管再充盈期，毛细血管通透性增高现象逐步纠正，大分子、血浆回渗至血管内，血容量恢复。此时若继续大量补液，常可致急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少及低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，甚至导致患者死亡。故对此期患者补液应在血流动力学监测下进行。
CLS的诊断方法为输入白蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察胶体渗透浓度及其改变[14]。这种方法较安全，且无创，但由于价格较昂贵，因此不便于临床推广使用。目前CLS的诊断，主要还是根据患者临床表现及实验室检查结果。如果患者存在外伤或者脓毒血症等因素，临床表现为低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征伴全身性水肿、胸腔积液、心包积液、腹水、中心静脉压均降低、少尿、体重增加及补充小分子晶体物质后水肿更严重等，可临床诊断为CLS。
3 治疗进展
对于CLS的治疗，目前国内外尚无明确的及特效的治疗措施，目前其治疗策略的进展主要包括以下几方面。
3.1 原发病的治疗：目前认为减少炎症介质的作用、减轻应激程度，是有效控制CLS最根本的措施。同时应从根本上祛除引起CLS的病因，减少炎症介质的产生，防止毛细血管渗漏的发生。
3.2 液体的治疗
液体治疗是CLS治疗的主要措施，根据CLS不同阶段的病理生理变化特点，选择恰当的液体种类进行治疗，是维持有效循环血容量、减少并发症的关键。长期以来，对CLS时液体种类的选择以及白蛋白的使用一直存在争议。
3.2.1 晶体液：晶体液补液时具有降低血黏度、防止DIC和肾功能不全，而且价格低廉等优点；缺点是半衰期短，需大量重复使用才能维持血容量，同时大量晶体液还可稀释血浆白蛋白，降低血浆胶体渗透压，加重组织水肿和缺氧。另外，由于CLS患者毛细血管通透性明显增大，晶体液分子质量小，更容易渗漏到组织间隙，导致全身水肿加剧，使得血容量难以维持，因此目前一般不作为首选液体。
3.2.2 胶体液：胶体液中含有分子质量较大的物质，输入后能维持或提高血浆胶体渗透压，并且在血管内停留时间较长，故补充胶体液对维持血管容量具有重要意义，其半衰期主要取决于水解程度和平均分子质量。胶体液包括天然胶体液和人工胶体液。天然胶体液包括新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白。天然胶体液因其在来源、传播疾病和引起免疫性疾病方面存在一定缺陷，同时，目前属于限制性药品，故使得临床方面的应用受到限制。另外，有文献报道，过多地输注白蛋白可增加危重症患者的病死率，因此，目前许多学者不赞成白蛋白用于CLS的扩容治疗[15]。706代血浆属于传统的代血浆产品，是目前临床上可用的治疗CLS的有效药物。有学者[16] 认为新型的血浆代用品，如羟乙基淀粉类贺斯，在临床上具有更好的扩容效果，并且维持时间较长，在CLS时不易渗漏到组织间隙。此外，新一代羟乙基淀粉由于可以抑制白细胞黏附浸润，进而减少毛细血管渗漏 ，同时，其具有补充血容量、提供组织氧供、激活内皮细胞活性、增加血浆胶体渗透压及对凝血机制影响较小等特点，可以改善毛细血管的通透性，因此大多数学者已将其作为CLS液体治疗的首选。
3.3 呼吸支持治疗
CLS渗漏期，可因肺间质液体渗出使肺顺应性降低、通气阻力增高及换气效率降低，从而引起机体严重的低氧血症，机械通气是必要的，CLS渗漏期其病理过程与ARDS相似。因此，CLS的机械通气治疗原则应采用肺保护性通气策略[17]。
3.4 连续肾替代治疗
CLS导致明显少尿或无尿时，可采用连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。该疗法可迅速减轻全身水肿和肺水肿、改善机体缺氧状况、调节机体电解质及酸碱代谢平衡和排除代谢毒物，有效防止CLS导致的MODS。及时应用CRRT可减少或避免CLS的机械通气治疗，对移植患者尤其重要，可避免进一步损伤及感染。
3.5 改善毛细血管通透性药物
3.5.1 乌司他丁（ulinastatin，UTI）是一种高效广谱的水解酶抑制剂，用于CLS 临床治疗可改善毛细血管通透性。①UTI可抑制细胞问黏附分子（intercellularadhesion molecule，ICAM）一1和CD11b的表达，减少白细胞与血管内皮细胞的黏附，明显减轻血管内皮细胞损伤。②UTI通过抑制单核细胞内蛋白激酶（protein kinase，PK）C及核因子（nuclearfactor，NF）一 B信号，转导通路直接抑制TNF—a翻译和分泌。③UTI为弹性蛋白酶抑制物，可减少弹性蛋白酶对上皮弹性蛋白及毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解，从而减轻毛细血管通透性。UTI具有保护和修复毛细血管内皮细胞的作用，并且具有激素样作用，但无激素的副作用，而且能够抑制多种蛋白酶对器官的损害，清除氧自由基、炎症介质和细胞因子等[18]。
3.5.2 糖皮质激素 在CLS渗漏期的早期应用糖皮质激素，可起到拮抗炎症介质、降低毛细血管通透性、减轻血管渗漏的作用。目前认为小剂量。肾上腺皮质激素即可达到UTI的上述效果，同时可避免应用大剂量相关免疫抑制剂[19]
3.6 其他药物
3.6.1 磷酸二酯酶4抑制剂（PDFA） 磷酸二酯酶4抑制剂能通过降低TNF— 、弹性蛋白酶的血浆浓度以及中性粒细胞内CD1 1b的过度表达来有效地减轻ECC引起的炎性反应。细胞因子TNF-a和白介素一1p（IL一1p）对炎性反应的初始阶段具有重要作用，它们能诱导中性粒细胞和血管内皮细胞的活化，参与炎性反应。PDE4能通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，而有效地抑制TNF-a的表达[20]。弹性蛋白酶是由中性粒细胞产生的重要蛋白酶，是导致诸如ECC引起的急性肺损伤的必要的炎性介质。PDE4能明显的抑制ECC停止后血浆弹性蛋白酶浓度的升高。CD11b能使中性粒细胞紧密结合至血管内皮细胞，是导致中性粒细胞外渗的重要炎性介质。而PDE4能抑制CD11b的过度表达，同时能下调血管内皮细胞P一选择素和E一选择素的表达[21]，通过双重作用抑制体外循环引起的炎性反应。
3.6.2 前列腺素E1（PGE1） PGE1抑制炎性反应的机制可能为通过抑制内皮细胞表达粘附分子，减少中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，抑制白细胞和血小板的聚集[22]。
3.6.3 干扰素一p（IFN—p） 已有研究发现腺苷是调控内皮细胞渗透性的重要的内源性调节因子¨ 。而5 一核苷酸酶（5 NT，CD73）能将ATP脱磷酸最终形成腺苷。Jan Kiss等体外实验发现IFN—B能够靶向作用于CD73，诱导CD73的表达和增强CD73的活性，使其合成腺苷增多，增强了血管的屏障功能，调节了内皮细胞的渗透性，同时IFN— B还能抑制炎性反应，最终减少了血管渗漏的发生[23]。
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