摘要结直肠癌是常见恶性肿瘤，其中肝转移是影响结直肠癌的生存率的重要因素。重视肝转移的早期诊断和适当的治疗，是社区医生必须掌握和了解的知识和技能。
关键词 结直肠癌 肿瘤肝转移 治疗方法
中图分类号：R735.3+7文献标识码：C文章编号：1006-1533（2012）20-0012-05
Diagnosis and treatment of colorectal cancer metastasis
LIN Qing-tian
（Surgical Department of No. Six People’s Hospital， Jiatong University， Shanghai 200233， China）
ABSTRACT Colorectal cancer is a common serious cancer whose liver metastases are the important factors that affect the survival rate of the colorectal cancer. Paying attention to its early diagnosis and giving appropriate treatment are the essential knowledge and technique for the community doctors.
KEY WORDS colorectal cancer； liver metastasis； treatment method
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，近30年来我国结直肠癌的发病率和病死率均呈上升趋势，其发生率已超过胃癌，病死率居癌症病死率的第5位。结直肠癌肝转移率比胃癌高，约为25.0%～50.0%，而胃癌的肝转移率仅为3.7%～10.0%。结直肠癌肝转移是影响结直肠癌患者生存率及死亡率的重要因素，有50.0%的患者最终死于肝转移。因此，重视肝转移的早期诊断和适当的治疗以提高疗效，至关重要。
中华医学会外科胃肠学组的指南指出[1]，结直肠癌肝转移有两种：①同时性肝转移，为结直肠癌确诊时即发现有肝转移或结直肠癌切除术后6个月内发生肝转移，提示在结直肠癌切除术时即有肝内微转移的存在；②异时性肝转移，为结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。Faivre报告同时性肝转移为15.0%～25.0%，异时性肝转移为22.0%～50.0%。本人收集国内文献10篇[2-10]1 372例的资料显示，同时性肝转移为661例（48.1%），异时性肝转移为711例（50.0%）。我国同时性肝转移占48.0%～49.0%，异时性占50.0%左右，两者相似，表示国内患者就医确诊时多已是中、晚期。因此，建议加强健康体检，对怀疑的对象，应作肠镜检查以确保早期发现。
1 肝转移原发病灶的特点
原发病灶的部位[2，10-11] 一般以盲肠、升结肠多见，依次为乙状结肠和直肠，横结肠和降结肠较少。不同部位的结直肠癌转移到肝的部位也有一定的意义，右侧结肠癌转移到右肝或全肝多于左肝转移，左侧结肠癌转移到全肝多于左肝或右肝转移。这可能与右半结肠的血液主要流入右肝或全肝，而左侧结肠及直肠血液主要流入全肝有关。
原发病灶的病理 原发灶肿瘤大小和分化程度与转移差异无统计学意义，而浸润深度和淋巴结转移数与转移差异有统计学意义（P<0.05），即浸润越深发生肝转移的概率越大[11]。
肿瘤标志物[3，12]CEA是结直肠癌特异性最高的肿瘤标志物，其表达水平与结直肠癌病理分期呈正相关。CEA在有肝转移组中明显高于无肝转移组，病灶切除术后可明显降低或至正常。术前CEA明显升高，常提示肝内或肝外存在暂未发现的转移灶，其预后不佳。
2 结直肠癌肝转移的诊断
2.1 同时性肝转移的诊断
肠镜检查已确定结直肠癌者，入院后需做以下检查：血检CEA、CA19-9、AFP、CD44、CD54以及肝脏B超和上腹增强CT检查，对有怀疑者可加作MRI或PET-CT检查。由于存在假阴性以及穿刺针道肿瘤种植的危险（10.0%～19.0%），因此不主张进行肝脏针刺活检，最重要的是手术中仔细作肝脏探查。
2.2 异时性肝转移的诊断
重视结直肠癌切除术后患者的随访，术后6个月每月1次随访，可在每次化疗时进行；手术6个月后，每3个月1次随访；术后1-5年，每6个月1次随访。随访内容为体格检查、血常规、肝肾功能、胸片、肝脏B超检查、血检肿瘤标志物（CEA，CA19-9，AFP，CD44，CD54），怀疑者行上腹增强CT检查，必要时行PET-CT检查。
3 结直肠癌肝转移的治疗
关于如何处理结直肠癌肝转移的问题有许多争论，20世纪80年代确立了外科切除是结直肠癌肝转移的唯一治愈方法。进入21世纪，手术适应证进一步扩大，还通过新辅助化疗使肝转移切除率由15.0%提高到30.0%。
3.1 同时性肝转移的治疗
对于同时性可切除的肝转移灶，可分为Ⅰ期同期切除和Ⅱ期分期切除两种意见。前者适应症：①结直肠癌能根治性切除；②患者全身情况允许同步作肝转移灶切除；③肝脏切除量低于50.0%；④无肝外转移灶。后者的适应症：①患者全身情况不允许Ⅰ期同步手术；②结直肠癌复发的可切除肝转移患者；③急症作结直肠癌切除术者；④有肝门、肝十二指肠韧带旁淋巴结转移者。以上的意见亦有争论：①欧洲文献不主张Ⅰ期同步手术；②美国学者提出肝脏转移灶的切缘应>1 cm；③我国建议患者年龄应<70岁。分期手术的优点：①手术风险低；②术前可接受新辅助化疗，提高切除率和生存率。但分期手术也存在缺点：①可能在原发灶切除后，转移灶有进展；②住院时间长，费用高；③二次手术增加患者心理压力。
3.2 异时性肝转移灶的治疗
应在保证切缘阴性的前提下，积极施行肝转移灶切除术。有5.0%～25.0%的病例可得到根治性切除，中位生存期37.1月，5年生存率达31.2%。
4 不能切除的结直肠癌肝转移治疗
4.1 不能切除者的治疗方法
尽管肝转移灶切除的疗效已得到肯定，但仅20.0%～25.0%的患者能有手术切除的机会。可采用3种方法使不能切除的患者得到手术切除的机会。①门静脉栓塞、二期手术法[4，6，13]，采用患侧肝脏转移灶的门静脉结扎或栓塞，使肝叶萎缩、对侧肝叶肥大、增加残余肝体积，4周左右进行手术。此法可使10.0%左右的患者获得手术机会，降低危险性，延长生命。②新辅助化疗[4，6，13-15]，采用Folfox、FolFiri的全身化疗，或经肝动脉灌注使部分患者转移灶缩小，提高转移灶的切除率，可使14.0%左右的患者从不可切到可切除。③对K-ras基因突变者，使用“爱必妥”治疗，可提高77.0%患者的疗效。因此，通过围手术期的综合治疗，争取获得手术切除的机会。
4.2 肝动脉栓塞和灌注化疗
经股动脉导管或术中经网膜右动脉插管至肝动脉作栓塞和灌注化疗。赵燕[10]等报告26例，CR 1例，PR 14例，RR 57.6%，中位生存期11.5月，1、3、5年生存率分别为76.9%、23.1%、3.6%。高中度[16]等对53例患者按DSA表现施行介入治疗，单结节或少结节者15例，其中多为富血供型12例者采用化疗栓塞为佳，平均生存期可达33.2月。其余3例为乏血供型，采用化疗灌注，平均生存期仅22.3月。多发转移灶38例中乏血供型30例，采用化疗灌注的平均生存期仅10.9月，而富血供型8例，化疗灌注的平均生存期为19.7月。因此，结直肠癌单结节或少结节肝转移者多为富血供，以化疗栓塞治疗为佳，多发转移灶者以乏血供为主，多采用化疗灌注。化疗栓塞效果优于化疗灌注，而化疗灌注又优于全身化疗。马保庆[17]等60例中按DSA表现为乏血供28例，用TAI；富血供32例用TAE，每周一次，21 d为1周期，2周期后评估疗效，效果佳者继续2～4个周期，取得良好效果。60例共完成238个周期，获得CR 6例，PR 31例，RR 61.7%；26例CEA升高者16例（61.5%），其中TAE 14例中下降11例（78.5%），而TAI 12例中下降5例（41.6%），可见TAE组的CEA下降优于TAI。王平[5]等报告用多普勒超声观察21例肝动脉导管化疗栓塞（TACE）治疗，癌灶直径、癌中动脉血流、癌旁血流等在治疗前后均有明显变化，显示癌灶缩小，癌中与癌旁血流均减少。TACE治疗1周后即有明显变化（P<0.05），2周内不仅提高了癌灶与化疗药物的接触面积和浓度，且加速了癌灶坏死。一般认为治疗2周后转移灶缩小，是手术切除的最佳时机。
4.3 肝转移灶射频消融治疗[18-19]
肝转移灶可经皮下、腔镜或开腹进路进行射频消融，其施行简便、低险、价廉，是不能切除的首选方法。Abdalla等报道转移灶切除、转移灶消融、一侧肝转移灶切除另一侧射频消融的3种方式4年生存率分别为65.0%、22.0%、36.0%，因此认为不可切除的双侧肝转移或转移灶散在分布于肝脏者，可考虑手术切除一侧，再联合使用对侧的消融治疗。
Vyslouzil[13]等报道的190例患者中，单纯转移灶切除136例，射频消融联合手术 23例，其1、3年生存率前者为85.0%、58.0%，后者为65.0%、30.0%。邹一丰[19]等对151例患者单用射频消融，5年生存率为10.3%。韦之见[14]亦认为射频消融治疗具有安全可靠、创伤小、耗时短、可重复的效果，对3 cm以下的肿瘤能达到根治目的。因此，对不能手术切除的患者可考虑对转移灶进行射频消融治疗。
4.4 肝转移灶伽玛刀治疗[20]
是一种聚焦放射局部治疗，可最大限度杀伤肿瘤细胞，保护周围正常组织。对于5 cm以下的较小肿瘤可达到完全坏死，对较大的肿瘤也能达到抑制性姑息治疗。张志良[20]等报告介入联合伽玛刀治疗肝脏转移性肿瘤取得更好效果，总有效率为77.3%。
4.5 高强度聚焦超声治疗（HIFU）
聚焦产生的高温使癌灶凝固、坏死达到治疗目的。同时患者疼痛减轻、食欲增加、睡眠改善。陈苏平[21]报告91例患者，其中转移性肝癌46例，结果CR+PR达到72.0%。
4.6 化疗联合靶向治疗[14]
对于无法手术切除的患者，术前化疗可降低肿瘤分期，联合靶向治疗也可提高切除率。Tabernero等43例应用西妥昔单抗和FOLFOX4联合治疗，总有效率为79.0%，有10例（23.0%）得以Ⅱ期切除，中位生存期为30个月。
5 结直肠癌肝转移切除的疗效
许剑民[22]等报告的133例结直肠癌肝转移切除患者总生存率，1年86.2%，3年39.2%，5年29.4%。同时性切除和异时性切除患者的1、3、5年生存率，分别是88.2%、49.1%、16.5%和81.0%、40.3%、31.75%。邹一丰[19]等报告486例患者的5年生存率为16.7%，其中同时性切除者为9.4%，异时性切除者为21.3%，均显示异时性肝转移切除的生存率比同时性者高。结直肠癌术后均给予XELOX（希罗达，奥沙利铂）或FOLFOX（ 5Fu，奥沙利铂）方案化疗。本人收集国内5篇[3，7，8，19，23]报告，均显示转移灶能切除者生存率明显高于未切除者。
6 影响结直肠癌肝转移的预后因素
周志伟[3]等报告的197例患者中，转移灶切除21例患者的5年生存率为43.2%，高于未切除组的7.1%。结直肠癌肝转移患者预后的单因素分析，认为原发灶切除、肝转移灶切除、肝外病变、原发灶大体类型、血清CEA水平、转移癌大小、转移癌数目是影响预后的重要因素。多因素分析认为转移灶切除、血清CEA水平、转移灶大小、转移灶数目等是影响预后的重要因素，并将这4个因素完整的165例分成3组。按 PI值大小分为低危组：39例PI值< 0.74；中危组：76例PI值< 1.81；高危组：50例PI值> 1.81；其1、3、5年患者生存率分别是86.4%、47.5%、41.6%，66.6%、18.1%、8.47%和31.9%、0.0%、0.0%。PI值越大，预后越差。
7 有关肝转移癌灶的因素
7.1 肝转移灶是否切除
胡金龙[23]等报告的112例患者中，癌灶切除者中位生存期为22.1月，而未切者仅为11.8月，其1、3、5年生存率分别为80.1%、26.2%、10.3%和46.6%、9.8%、7.4%。因此，只要患者全身情况允许，心肺功能可耐受手术，有足够的残肝储备，应尽量施行手术切除。
7.2 肝转移灶的数量[3，4]
Christophe等报告的156例患者中，转移灶数量<3个，5年生存率为41.0%，>3个者仅10.0%。Elias等报告的308例患者中，转移灶数量4～6个的5年生存率为29.0%，而>6个者仅为18.0%。一般认为≥4个转移灶者，预后差。
7.3 关于肝转移灶的切缘距离[24]
一般认为理想的切缘应距离病灶边缘1 cm。Wray认为切缘不足，残癌阳性率增加，影响预后。Pawlik等报告的557例患者中，切缘阳性45例，5年生存率为17.1%，复发率为51.0%。切缘 1～4 mm 129 例、5～9 mm 85例及10 mm的298例患者中，其5年生存率和复发率分别为62.3%、39.0%；71.1%、41.0%；63.0%、39.0%。因此认为不一定强调切缘在 1 cm 以上，只要切缘结果为阴性即可。
7.4 重视血清肿瘤标志物的检测
（1）血清癌胚抗原 （CEA） 结直肠癌能高分泌CEA，具有介导、识别和黏附的功能。癌细胞转移过程经门静脉入肝，即介导癌细胞与肝Kupffer细胞膜上的CEA受体结合、黏附、着床、增殖发展成转移灶。临床上结直肠癌肝转移率最高，需每3个月定期进行检查。CEA>200 ug/L者预后很差，在症状出现前3个月CEA可能就升高，若术前血CEA升高，5年内转移率达37.0%，而CEA正常者仅有7.5%。CEA是临床上唯一推荐用于结直肠癌诊断与判断预后的分子标志物。虽然其特异性很高，但敏感性低，因此不能单独进行评估，还建议采用RT-PCR方法检测结直肠癌患者血液CEA mRNA的表达，以提高其敏感性与准确性。
（2）血清CD44与CD54 这两个标志物是新近发现的与肿瘤发生和转移密切相关的黏附因子，可促进肿瘤转移，用于肝转移的预测。马陈[25]等报告，结直肠癌组与肝转移癌组CEA均升高，手术前后均下降，两组比较无明显差异；而CD44、CD54则有明显下降，两组比较有显著差异。CD44、CD54含量在淋巴结转移和Dukes分期上与CEA含量也有明显差异。因此，CD44、CD54 含量对肝转移有早期诊断意义，并可作为手术疗效和预后的客观指标。
（3）Ki-67 [26]Gerdes等发现在增殖细胞中表达Ki-67，是一种核抗原，其高表达与肝转移显著相关。因其在结直肠癌的发生发展过程中起促进作用，可作为远期肝转移的预测指标。Ki-67阳性者，生存率低，预后差。
（4）前列腺素E2 （PGE2） 结直肠癌能超量分泌PGE2，PGE2是一种免疫抑制因子，能上调VEGF表达水平，并参与和促进肝、肺转移的过程。
（5）CA19-9 为结直肠癌相关抗原，亦可用作肝转移的预测。
8 肿瘤复发与二次手术[24]
Alwan等报告的107例患者肝转移局部复发率的比较，同时性和异时性的复发率分别是65例（15.4%）和42例（9.5%）。对于复发病例，可根据具体情况考虑二次手术。常颜信[24]等报道肝转移灶切除术后有60.0%～70.0%的患者发生转移或复发，其中约30.0%发生在肝脏。对于肝转移灶的复发可考虑二次手术切除，还可获得20.0%～30.0%的5年生存率。Petrowsky等回顾研究126例结直肠癌肝转移二次手术的患者（美国96例，欧洲30例），发现1、3、5年生存率分别为86.0%、51.0%、34.0%。Ishiguro等报道111例肝转移灶二次手术切除患者的5年生存率为41.0%，中位生存期可达 43个月，表明二次手术切除肝转移灶是有意义的。只要有条件，就应争取二次手术切除，而且现代肝脏外科手术技术的进步，提高了二次手术切除的可能性。
9 不同治疗方法的疗效比较
邹一丰[19]等报道3种不同治疗方法的疗效，根治手术267例，射频消融151例，保守治疗68例。其5年生存率分别为22.1%、10.3%、0.0%。颜登国[6]等报道122例患者4种不同治疗方法的疗效，手术切除组17例，介入治疗组37例，全身化疗组32例，支持治疗组36例，其平均生存时间分别为36.0、21.5、21.6、5.8个月。许剑民[22]等报道6种不同治疗方法的生存分析，手术组明显优于非手术组，中位生存期为26个月；介入+化疗其次，中位生存期17个月；介入、化疗、局部治疗（消融、酒精）效果相仿，中位生存期为10个月；中药组生存期最低，中位生存期为5个月（P<0.05）。
总之，积极开展以手术切除为主的综合治疗，是提高结直肠癌肝转移患者远期疗效的最重要因素。结直肠癌肝转移经手术切除治疗可使患者长期存活，5年存活率达26.0%～40.0%。结直肠癌肝转移的手术切除治疗在我国已引起重视，只有结直肠外科医师、肝胆外科医师及肿瘤科医师通力合作，并结合患者的自身病况计划，才能使患者得到最佳治疗，有效地提高生存期。
参考文献
[1] 中华医学会外科学会胃肠外科组等. 结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南[J]. 中华胃肠外科杂志， 2008， 11（5）： 501-504.
[2] 许剑民， 秦新裕， 钟芸诗， 等. 不同治疗方法对363例结直肠癌肝转移患者生存的影响[J]. 中华肿瘤杂志， 2007， 29（1）： 54-57.
[3] 周志伟， 任镜清， 万德森， 等. 结直肠癌肝转移患者预后的多因素分析[J]. 癌症， 2006， 25（9）： 1149-1152.
[4] 张忠国， 宋纯， 王辉. 198例结直肠癌肝转移患者外科治疗的疗效分析[J]. 癌症， 2006， 25（5）： 596-598.
[5] 王平， 崔彦， 李成林， 等. 结直肠癌肝转移新辅助化疗疗效分析[J]. 中华肝胆外科杂志， 2009， 15（12）： 898-901.
[6] 颜登国， 张钕一， 运寰宇， 等. 结直肠癌肝转移的治疗[J]. 中华普通外科杂志， 2010， 25（2）： 170-171.
[7] 赵霞， 叶颖江， 尹慕军， 等. 结直肠癌肝转移预后因素分析及治疗方式对生存期的影响[J]. 山东医药， 2011， 51（8）： 25-27.
[8] 吾买尔江·买买提， 段绍斌. 结直肠癌肝转移手术疗效相关问题探讨[J]. 中国社区医师（医学专业）， 2011， 25（13）： 57-60.
[9] 温健， 赵胜雷， 张新校. 大肠癌伴肝转移42例诊治分析[J]. 实用医学杂志， 2011， 27（16）： 3028-3030.
[10] 赵燕， 汪森明， 张健. 结直肠癌肝转移经肝动脉栓塞及持续灌注化疗的临床疗效[J]. 癌症， 200， 21（4）： 421-423.
[11] 侯宝生， 林擎天， 金立， 等. 结直肠癌肝转移的诊断和治疗[J]. 肝胆胰外科杂志， 2011， 23（5）： 379-381.
[12] 叶颖江， 王杉， 武将， 等. 同时性结直肠癌肝转移的临床病理特征分析[J]. 中华胃肠外科杂志， 2008， 11（3）： 208-212.
[13] 蔡三军，管祖庆，徐华， 等. 结直肠癌肝转移的治疗现状[J]. 中华胃肠外科杂志， 2009， 12（4）： 430-431.
[14] 韦之见， 孟翔凌. 结直肠癌肝转移外科治疗进展[J]. 医学综述， 2011， 17（13）： 1960-1962.
[15] 邢宝才. 提高对结直肠癌肝转移外科切除的认识[J]. 中华医学杂志， 2009， 89（12）： 793-794.
[16] 高中度， 茅爱武， 蒋霆辉. 大肠癌肝转移的介入治疗[J]. 河北医药， 2005， 27（3）： 188-189.
[17] 马保庆， 张春珍. 肝动脉置管介入治疗大肠癌肝转移60例疗效观察[J]. 中国现代医学杂志， 2006， 16（20）： 3147-3148.
[18] 曹锋，王悦华，李非. 结直肠癌肝转移射频消融治疗的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志， 2009， 14（1）： 93-95.
[19] 邹一丰， 骆衍新， 柯嘉， 等. 486例结直肠癌同时性和异时性肝转移患者的预后分析[J]. 中华普通外科杂志， 2010， 25（8）： 635-638.
[20] 张志良， 杨学东， 蒋志豪， 等. 介入联合伽玛刀治疗肝脏转移性肿瘤的近期效果[J]. 中国肿瘤临床与康复， 2007， 14（2）： 144-146.
[21] 陈苏平. 高强度聚焦超声治疗肝脏肿瘤91例临床研究[J]. 实用临床医药杂志， 2009， 13（12）： 146-147.
[22] 许剑民，钟芸诗，樊嘉. 等. 133例结直肠癌肝转移外科手术疗效评价[J]. 中华外科杂志， 2007， 45（7）： 452-454.
[23] 胡金龙， 黄建谨， 付鲜花. 结直肠癌肝转移患者生存情况及预后因素分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2010， 32（4）： 286-289.
[24] 常颜信， 杨家和. 结直肠癌肝转移的外科治疗现状与进展[J]. 国际外科杂志， 2010， 37（2）： 105-108.
[25] 马陈， 邢春根， 毛大本， 等. CD44和CD54在结直肠癌肝转移中的表达意义[J]. 中华胃肠外科杂志， 2004， 7（2）： 140-143.
[26] 刘建， 罗时敏， 曹杰. 结直肠癌肝转移相关高危因素的研究进展[J]. 广东医学， 2012， 33（9）： 1346-1349.
（收稿日期：2012-09-04）
作者简介：林擎天，主任医师、教授，享受国务院特殊津贴。1956年毕业于福建医学院医疗系本科，曾任上海市第六人民医院（现为上海交通大学附属第六人民医院）外科主任、断肢再植四人小组之一（陈中伟、钱允庆、林擎天、鲍约瑟），中华医学会上海分会、大外科委员会委员，美国新泽西医科大学Robert-wood-Johnson医院工作-访问学者，上海胆道疾病会诊中心外科专家。参加《胆道手术学》、《心脏血管外科学》以及《中国医学百科全书》外科学部分和《胆胰十二指肠区域临床外科学》的编写，担任《外科程序诊断》副主编，《胰腺外科学》、《实用肝胆胰脾手术学》、《实用食管胃肠手术学》主编，发表论文100余篇。担任《中国实用外科杂志》、《肝胆胰外科杂志》、《外科理论与实践》、《世界华人消化杂志》、《中国现代外科学杂志》编委。在长期从事普通外科临床、教学和科研工作中，积累了比较丰富的经验，尤其是对消化系统外科临床有深入的研究。