【关键词】 原发性干燥综合征； 进展； 综述
干燥综合征（Sjgren’s syndrome， SS）是一种以侵犯外分泌腺体为主，并可累及多器官、多系统的慢性炎症性自身免疫病。本病可单独存在，称为原发性干燥综合征（primary Sjgren’s syndrome， pSS），也可以和另一诊断明确的结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等并存，称为继发性干燥综合征（secondary Sjgren’s syndrome， sSS）。国内发病率0.3%～0.7%，男女比为1：9～20[1]。干燥综合征的首发症状多样，临床表现复杂，典型表现为口干、眼干，累及其他器官可出现多系统损害的表现，本文就近年来国内外的研究综述如下。
1 系统损害的表现
1.1 全身表现 可出现发热，以不规则低热多见。关节痛为pSS较常见的临床首发症状，10%发生关节炎，故临床上常误诊为类风湿关节炎，但侵袭性关节破坏、关节畸形少见。部分患者有肌无力、肌酶谱升高和肌电图的改变。皮肤病变除皮肤黏膜干燥外，以双下肢为主的紫癜样皮疹较常见。一些患者有雷诺现象，但很少出现指端破溃。
1.2 呼吸系统 呼吸系统受累表现主要为间质性肺疾病（ILD）、小气道疾病以及肺动脉高压、肺囊肿和肺大泡、胸膜病变、肺淀粉样变、淋巴增殖性疾病等[2]。文献报道pSS-ILD的病理类型包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、普通型间质性肺炎（UIP）及淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），其中NSIP是pSS-ILD最常见的病理损害类型[3]。呼吸道受累的病理基础为上、下呼吸道黏膜的淋巴细胞浸润和其外分泌腺体萎缩，局部血管炎也参与肺间质病变。Nakanishi等[4]报道pSS小气道疾病最常见的病理类型为非特异性慢性支气管炎，主要的组织病理学为呼吸性细支气管的淋巴细胞浸润和细支气管旁纤维化，临床表现轻重不一，常见症状有咳嗽、活动后气促、呼吸困难等，部分患者以呼吸道症状为首发表现。高分辨CT（HRCT）对肺部病变的敏感性和特异性都较高，常可发现早期尚未出现临床症状的病变。影像学上显示病灶多位于下肺叶和胸膜下，CT表现有毛玻璃影、气腔实变影、网格状影等。虽然肺活检是ILD诊断的金标准，许多学者已证实，胸部HRCT检查结果与开胸活检的组织学改变一致[5]，所以HRCT能够全面、准确地反映出肺部病变程度及范围，可作为评估病情严重程度的一项重要指标。
1.3 泌尿系统 一般认为pSS的肾损害起病隐匿，病情进展缓慢，肾小球性蛋白尿及肾功能不全少见（<5%），若出现常提示合并有系统性红斑狼疮、淀粉样变、血管炎和混合性冷球蛋白血症等。pSS是成人继发性RTA的常见病因，主要累及远端肾小管，表现为肾小管酸中毒（RTA），以I型RTA多见。通过氯化铵负荷试验可以看到约50%患者有亚临床型肾小管酸中毒。Ren等[6]研究的130例pSS中95例表现为RTA（73.1%），其中91例为I型RTA，9例出现低钾性麻痹，4例Fanconi综合征，3例出现肾性尿崩症；肾小管性蛋白尿（20.8%），肾小球受累（13.8%），肾功能不全（27.7%）。肾组织病理以慢性间质性肾炎最常见（80.5%），表现为间质淋巴细胞、浆细胞浸润，间质纤维化及肾小管萎缩。肾小球损害常见的病理类型包括局灶节段增殖性肾小球肾炎、局灶节段硬化性肾小球肾炎、膜性肾病、弥漫系膜增殖性肾炎、膜增殖性肾炎。免疫荧光检查大多阴性，极少数有免疫球蛋白和补体沉积。Singanamala等[7]指出肾小球肾炎与冷球蛋白血症及低补体血症密切相关，常提示疾病活动。值得注意的是，19%患者临床上仅有肾小管损害的表现，而病理提示存在明显肾小球损害，故考虑pSS肾损害可能存在亚临床型肾小球肾炎。因此，pSS一旦出现蛋白尿、肾功能不全时，积极的肾活检有利于明确诊断、正确指导治疗及判断预后。
1.4 血液系统 pSS并发血液系统损害多影响一个血液系，也有两系以上同时受累。常见有贫血、白细胞减少、血小板减少和其他异常（如血沉>50 mm/1 h、高球蛋白血症）。大多数患者骨髓活检未见明显异常，部分人可见有骨髓巨核细胞成熟障碍。故大多数学者认为pSS的血液系统受累主要与免疫因素介导的血细胞破坏相关[8-9]。临床上还发现pSS患者虽然有较严重的外周血细胞减少，但病程进展缓慢，少有出现严重感染、出血而致死亡者。患者通常无自觉症状。一些血液系统的病变如Coombs’s试验阳性的溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症，则会表现出相应的症状。淋巴瘤被认为是pSS的重要并发症，干燥综合征患者淋巴瘤的发病率为正常人群的44倍[10]。国内一项临床研究对1320例pSS患者进行随访，29例（2.2%）发展为恶性肿瘤，其中8例非霍奇金淋巴瘤（7例起源于B细胞）、2例多发性骨髓瘤、19例实体瘤[11]。临床上提示发生恶性病变的危险因素有持续性唾液腺肿大、淋巴结肿大、脾肿大、单克隆丙种球蛋白血症、自身抗体阴转等，当患者出现淋巴组织增生时应警惕恶变。近期Theander等[12]研究发现，25%pSS患者的唇腺活检组织中出现生发中心（GC），异位生发中心的形成与pSS发展为恶性淋巴瘤关系密切，可将GC作为pSS患者潜在淋巴瘤的一个预测标记，并指导B细胞的靶向治疗。
1.5 消化系统 消化系统中存在着众多外分泌腺，是干燥综合征的重要受累系统。在pSS分类（诊断）标准中，唾液腺损害最具价值的主要是唇腺与腮腺。近期Milic等[13]验证了pSS患者大唾液腺超声诊断的准确性，提出大唾液腺超声可取代腮腺造影，成为欧美pSS分类标准的一个改良项目。但超声检查对早期的腺体病变并不敏感。胰腺外分泌功能不全时引起胰液减少和肠吸收功能不良，可致吸收不良综合征，部分患者出现顽固性腹泻。pSS合并胰腺损害的发生率达8.6%，多为亚临床经过，慢性胰腺炎为主，表现为上腹痛、淀粉酶增高、B超胰腺肿大或回声改变，逆行胰管造影呈主胰管相对性狭窄影像为特征表现。pSS合并肝脏疾病常见有原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎。
1.6 神经系统 pSS合并神经系统病变的发病率，不同文献数据差别较大。临床表现多种多样，有时可为首发症状。绝大部分患者的神经系统症状常先于pSS确诊之前出现，呈进行性或阶梯式加重。周围神经和中枢神经系统均可累及，但前者较多见。pSS周围神经系统（PNS）损伤是多水平、多灶性的，表现为多部位多样化，包括多发性神经病、感觉运动神经病、感觉性神经病等。周围神经受累的临床表现有下肢麻木、疼痛、末梢型感觉障碍、腱反射低下等。中枢神经系统（CNS）可累及脑、脊髓和视神经，其受累的发病机制可分为血管炎和多形性脑膜炎两种截然不同的形式。pSS-CNS起病隐匿，临床表现各异，包括中枢神经系统表现、脊髓病变、视神经炎等。少数文献资料报道了干燥综合征并发自主神经病变如间质性膀胱炎样症状、自主性心血管异常、胃排空延迟等等[14]。
1.7 内分泌系统 pSS合并甲状腺受累并不少见。15%～20%的pSS患者出现自身免疫性甲状腺病（AITD），主要是桥本氏甲状腺炎（HT）及毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’病）。可以表现为亚临床型或临床型甲状腺功能低下、慢性淋巴细胞性甲状腺炎及甲状腺功能亢进。抗甲状腺抗体包括抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）在pSS合并甲状腺受累中起重要作用。近期国内研究报道226例pSS中，74例（32.7%）合并甲状腺受累，甲状腺功能异常者占24.5%（54/220例），包括甲状腺功能减退者42例，抗甲状腺抗体阳性者（51.8%）[15]。
1.8 循环系统 pSS的腺外表现心脏累及常常不突出，大多数患者无临床症状。受累表现常见为少量心包积液及肺动脉高压。超声心动图证实有心脏结构的改变，包括心包积液、左心室舒张功能障碍、肺动脉高压、心腔扩大、瓣膜返流、室间隔增厚及收缩不良。心电图异常者占38.8%[16]，包括束支传导阻滞、心肌缺血改变等。有人分析，抗Ro抗体与房室传导阻滞有关，由此说明pSS的心脏病变以亚临床表现为主，平均心率及血压均有升高[17]。干燥综合征是否可直接累及心肌和瓣膜目前尚不明确。
2 治疗
目前对pSS的治疗目的主要是改善症状、阻止疾病发展和延长患者生存期，尚无根治方法。
2.1 局部治疗
2.1.1 替代治疗 口干者多饮水，使用人工唾液、人工泪液以减轻口、眼干燥症状。如果患者每日需多次使用人工泪液或泪腺已基本无分泌功能，可考虑行泪点封闭术。
2.1.2 腺体促泌剂与针灸治疗 M3受体激动剂已成为新一代腺体促泌剂，用于改善口干、眼干，其治疗的有效性是建立在尚有残存腺体功能基础上，包括cevimeline和pilocarpine，两者均能有效改善pSS患者主观的干燥症状，增加唾液腺及泪腺流率。而cevimeline更优于pilocarpine，前者对M3受体的选择性比后者高10倍、半衰期长8倍、副作用小[18]。
2.1.3 基因治疗 是针对pSS受累唾液腺及泪腺组织的特异性靶向治疗，目前还处于动物实验阶段，对无系统受累或系统受累很轻，但有较严重的外分泌腺损害的pSS患者，局部基因治疗有望成为一个更为合理的方法。
2.2 系统治疗
2.2.1 常规药物 有口、眼干症状但病情进展慢、无系统性损害时，应用免疫调节剂（白芍总苷）[19]。糖皮质激素和免疫抑制剂：pSS合并脏器受累，包括神经系统病变、肾小管酸中毒、间质性肺疾病、肝损害、血管炎、血细胞降低、肌炎及高丙种球蛋白血症等，则根据病情轻重给药治疗。药物剂量应视疾病轻重不同而异，其使用原则与系统性红斑狼疮伴内脏损害者相同。常用的免疫增强剂胸腺肽，参与机体的细胞免疫，增强免疫力。但一旦确诊恶性淋巴肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT）等，宜按肿瘤治疗原则根据组织类型、部位及范围采用化疗和（或）放疗治疗[20]。
2.2.2 生物制剂 生物制剂用于治疗自身免疫病具有良好的前景[21]。有关pSS治疗的研究主要是Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，仍需进行大规模、随机、对照的临床试验来验证生物制剂的疗效及安全性。目前用于治疗pSS的生物制剂主要是针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和B淋巴细胞。
2.2.2.1 TNF-α拮抗剂 人鼠嵌合TNF-α单克隆抗体（infliximab）和TNF受体抗体融合蛋白（etanercept）及完全人源化的TNF-α单克隆抗体（adalimumab）。pSS患者受累外分泌腺（唾液腺、泪腺）的淋巴细胞浸润灶中高表达TNF-α，因此TNF-α拮抗剂被尝试用来治疗该病，但临床试验证实两种TNF-α拮抗剂对干燥综合征无治疗作用。
2.2.2.2 B细胞为靶向的生物制剂 抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）和抗CD22单克隆抗体依帕珠单抗（epratuzumab）。pSS病理上表现为淋巴细胞高度浸润，血中存在高水平免疫球蛋白及多种自身抗体如类风湿因子、抗PSSA/PSSA抗体，均反映了B淋巴细胞的高度活化。因此认为，针对B细胞的单克隆抗体是治疗pSS颇具前景的药物。多项开放性临床研究表明，rituximab和epratuzumab能显著改善患者的主观症状，增加残存唾液腺功能，改善腺体组织病理学，减轻炎性指标如类风湿因子。有关其确切疗效、安全性及不良反应有待今后多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验观察。
2.2.2.3 BAFF拮抗剂 人的抗BAFF抗体和BAFF受体抗体融合蛋白。BAFF又叫B淋巴细胞刺激因子（BLyS），是TNF超家族成员之一，在刺激B细胞活化、增殖及生存方面发挥着重要作用。有研究发现，pSS患者唾液腺中浸润的炎性细胞及导管上皮细胞高表达BAFF蛋白。血清及唾液中BAFF水平升高，血清BAFF水平与持续B细胞耗竭呈负相关，反映了疾病的活动度。BAFF拮抗剂与rituximab联合治疗干燥综合征，可使rituximab的疗效增强、作用时间延长。虽然目前还没有应用BAFF拮抗剂治疗pSS的临床试验，但BAFF的靶向治疗被认为是一个具有应用前景的pSS治疗方法。Hsu等[22]在一项自身免疫病的小鼠模型试验中发现了一种新型BAFF拮抗剂，AMG623能减少B淋巴细胞数量和改善预后，可以作为治疗B细胞介导的自身免疫病的一种潜在生物制剂。
2.2.3 自体外周血干细胞移植 目前该项技术已应用于经常规治疗后病情不能缓解的重症/难治性系统性自身免疫病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化症、混合性结缔组织病。有文献报道了3例重症pSS，其中2例伴有严重的间质性肺炎，1例pSS-ILD患者在完成2次化疗+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的外周血干细胞动员后即出现明显好转，未行预处理及干细胞回输[23]。行大剂量化疗和/（或）自体干细胞移植后2例pSS-ILD患者气短症状逐渐减轻，肺功能基本恢复正常，HRCT检查发现间质性肺炎表现得到了逆转。第3例患者在移植后行两次唇腺活检提示淋巴细胞浸润明显改善。近年研究发现，部分自身免疫病患者行CTX（2 g/m2）干细胞动员而尚未行自体外周血干细胞移植时，病情即获得完全缓解，说明大剂量免疫抑制剂本身具有很强的治疗作用，而干细胞回输起到支持造血重建和免疫重建的作用。干细胞移植后自身免疫病仍有复发的可能，但与移植前相比复发后的病情较轻且易控制。其远期的疗效及是否能大规模应用于临床有待更多临床病例的积累和循证医学的观察。
2.2.4 免疫净化 包括血浆置换和免疫吸附，主要用于有高球蛋白血症、高滴度自身抗体和免疫复合物的干燥综合征患者，可明显改善临床症状，但必须同时给予免疫抑制剂才能达到使病情长期缓解的目的。
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（收稿日期：2013-03-25） （本文编辑：郎威）