摘要：脑出血是具有高病死率和高致残率的神经科常见疾病，但目前尚缺乏能明显改善预后的治疗措施。近年研究证实，脑出血发病过程中存在炎症反应、氧化应激、凝血酶神经毒性、小胶质细胞激活、细胞凋亡等继发性脑损伤机制。本文综合分析了脑出血后氧化应激反应及其可调节性，以期减少术后并发症的发生，指导临床脑出血患者的治疗。
关键词：脑出血；氧化应激反应
简言之，氧化应激是由体内失衡所致的一种损伤状态。是由自由基在体内产生的负面效用[1]。在脑损伤中，氧化应激通常也即为其基本机制。不乏研究表明ROS在脑缺血损伤中的重要价值，组织缺血再灌注后，这也是其中最早、最重要的产物之一[2]。而由于耗氧量、抗氧化物以及脂质含量等方面因素，脑组织对自由基的损伤有表现出更高的敏感性。本文就脑出血后氧化应激反应作一综述，具体如下。
1 氧化应激相应指标概述
1.1氧化应激的产物 脂质过氧化物[3]，有Ox-LDL、TBARs、4HNE、MDA等。DNA氧化损伤指标，不同的DNA氧化损伤类型也有不同，主要有以下三种：①DNA碱基损伤，尤其是8-羟基-2-脱氧-鸟普酸（8-OHdG）；②DNA链断裂；③NDA-蛋白质交连[4]。
1.2体内的抗氧化应激产物
1.2.1抗氧化酶 目前学界普遍认为造成氧化损伤的主要原因就是OH的活性较高[5]。SOD是氧化应激中最为关键的防线，其在I/R中有极大作用。目前有较多学者发现，脑卒中患者的血清SOD、GSG-Px与CAT的活性有不同程度的下降，且其活性程度于神经损伤程度和脑梗塞面积有较大关系[6]。
1.2.2具有抗氧化能力的非酶小分子物质 在氧化应激的情况下，非酶抗氧化物的消耗会导致其外周水平也随之下降，提示其有可能能够成为反应氧化应激状态的指标。尿酸清除的自由基，几乎占了血浆总清除力的2/3[7]。类萝卜素与维生素C、E等均能够对LDL的氧化产生抑制作用，进而降低脑卒中发生的几率。
2 脑出血与氧化应激的相关性
学界对氧化应激在脑外伤及脑缺血中的作用进行了较多研究，氧化应激在其中扮演了极其重要的角色，但是目前对脑出血后氧化应激的的作用及改变的了解较少。有研究显示，氧化应激使脑细胞膜多价不饱和脂肪酸过氧化，进而对膜的功能和结构造成损伤，在细胞毒性脑水肿上有着重要作用[8]。Keep等人经研究后发现，白细胞的渗透、小胶质细胞、血红素加氧酶、凝血酶、补体的激活等均会对引起脑出血后炎性损伤。大量研究表明，自由基在脑出血的病理损伤中有较高的地位。还有研究显示，尾壳核注射胶原酶24h后，大鼠脑组织含水量与假手术组及正常组织相比有明显提高，脑组织超氧化物岐化酶的活力有较为明显的下降。另有报道表明，72h时是脑组织丙二醛及超氧化物岐化酶的含量变化最为明显的时期[9]。
2.1氧化应激反应与脑出血后炎症反应 脑损伤后，激活的小胶质细胞厄噬细胞、血管内皮细胞以及中性粒细胞都能够释放ROS，这属正常，然其水平过高却会致命[10]。Wang等人研究发现，在脑出血后的第1d与第3d，血肿周围区域会一直存在胡米胺，但是只能在对侧半球检测到极少量的胡米胺阳性细胞且仅局限于核周区域。
2.2氧化应激反应与脑出血后神经细胞凋亡 脑出血后的氧化应激反应会对神经元与细胞能量代谢造成影响，导致神经元的损伤与细胞能量的代谢功能产生异常，在机体能量代谢中，线粒体有着极为重要的作用。在线粒体的氧化磷酸化过程中，氧自由基极易从电子传递系统中漏出，形成电子漏。mtDNA是核外遗传物质[11]。其在独立翻译、复制及转录上有特别价值，主要编码ATP酶与呼吸链复合物的组分，自我复制能力极强。mtDNA的缺失突变与损伤均会给线粒体功能造成影响，导致ATP的声场减少，而氧自由基的产物增多。另外，mtDNA经常遭受氧自由基的攻击，再加上自我修复能力较弱，导致其受到损伤的程度是DNA的15倍以上。若要保持线粒体功能的正常，细胞必须在生命周期中不断产生新的线粒体以及对已损伤的线粒体进行修复。线粒体转录因子是核基因编码的小分子多肽，其能够对线粒体的复制和转录造成巨大影响。
2.3氧化应激反应与脑出血后MODS 氧化应激与炎症之间的联系也极为密切。炎症主要是由氧化应激引起的，炎症要对其造成损害也必须通过氧化应激进行[12]。
有学者检测了脑出血患者血清中的丙二醛（MDA）与超氧化物歧化酶（SOD）含量，结果显示两种含量都有较大改变。表明在活动的自由基反应中有脑出血的存在，也会影响到脑出血后的继发性损伤。因此失控的RIRS再自发脑出血激发MODS发生中有着至关重要的地位。另外，氧化应激与炎症之间的特殊关系使得这两者在ICH激发MODS中氧化应激的价值极为巨大，这需要对其进行进一步的研究[13]。
3 脑出血后氧化应激反应的治疗
脑出血在卒中中较为常见，同时也较为致命，指非创伤性的自发性颅内出血，常见的病因有多重，如颅内动脉瘤或血管畸形、凝血障碍性疾病、脑淀粉样血管病、高血压脑动脉硬化等。氧化应激反映的是生物学系统对自由基的清除、修复能力不平衡。脑出血后血肿周围神经细胞大量死亡，导致产生了大量的氧自由基，致使氧化应激的发生，从而再次加重病情，对患者的生命带来威胁。目前灯盏花素对脑出血患者水肿消退、神经功能改善、血肿吸收等功能的改善效果已得到广泛证实，对脑出血的治疗有极大价值，对脑出血患者氧化应激的影响较大[13]。李晓峰等[14]研究褪黑素对脑出血后小胶质细胞活化及氧化应激水平的影响，结果发现褪黑素通过抑制脑出血后小胶质细胞活化、增殖，减轻神经细胞损伤，考虑可能与褪黑素通过显著减轻脑出血后脑组织氧化应激水平，从而减轻脑出血后继发性脑组织损伤。
4 结语
综上，当下的动物实验与临床研究为脑出血导致的脑损伤机制提供的信息价值与数量都极高。不少研究也表示，多类炎症细胞与介质与脑出血后继发性脑损伤之间存在极为密切的关联。炎症反应在脑出血后继发性脑损伤的病理生理机制与决定于后中的地位极高。进一步将炎症反应在其中的效用与可调节性进行明晰，对该病的临床治疗而言无疑有极为重要的价值。不难预见，不久的将来，在脑出血早期即可通过适宜的抗炎处理为其治疗而言带来全新契机。
参考文献：
[1]Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，et al.Physiology of microglia[J].Physiol Rev，2011，91（2）：461-553.
[2]Feng XI，Pang M，Beard J. Health system strengthening and hypertension awareness，treatment and control：data from the China Health and RetirementLongitudinal Study[J].Bull World Health Organ，2014，92（1）：29-41.
[3]Liu CM，Shi BZ，Zhou JS.Effects of thrombin on the second-ary cerebral injury of perihematomal tissues of rats after in-tracerebral hemorrhage[J].Genet Mol Res，2014，13（2）：4617-4626.
[4]Ziai WC.Hematology and inflammatory signaling ofintracerebralhemorrhage[J]Stroke，2013，44（6 Suppl 1）S74-78
[5]Taylor RA，Sansing LH.Microglial responses after ischemic strokeand intracerebral hemorrhage[J].Clin Dev Immunol，2013，2013：746068.
[6]Mracsko E，Javidi E，Na SY，et al.Leukocyte invasion of the brainafter experimental intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2014，45（7）：2107-2114.
[7]Jensen CJ，Massie A，De Keyser J. Immune players in the CNS： theastrocyte[J].J Neuroimmune Pharmacol，2013，8（4） ：824-839.
[8]Wei P，You C，Jin H，et al.Correlation between serum IL-1betalevels and cerebral edema extent in a hypertensive intracerebralhemorrhage rat model[J].Neurol Res，2014，36（2）： 170-175.
[9]Kim JE，Ko SB，Kang HS，vt al.Clinical practice guidelines for the medical and surgical management of primary intracerebral hemorrhageinKorea[J].J Korean Neurosurg Soc，2014，66（3）176-187.
[10]Kikuchi K， Tancharoen S，Takeshige N，vt al.The efficacy of edaravone（radicut）a free radical scavenger，for cardiovascular disease[J].Int J Mol Sci，2013，14（7）：13909-13930.
[11]DingR，Feng I，He I，vt al.Peroxynitrite decomposition catalyst prevents matrix metalloproteinase-9 activation and neurovascular injury after hemoglobin injection into the caudate nucleus ofrats[J].Neuroscience，2011，297：182-193.
[12]Ziai WC.Hematology and inflammatory aignaling ofiacerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44（6）：S74-78.
[13]Taylor RA，Sansing LH.Microglial responses after ischemic stroke and intracerebral hemorrhage[J].Clin Dev Immunol，2013，20（12）：746.
[14]Mracdko E，Javidi E，Na SY，etal.Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2014，45（7）：2107-2114.
编辑/蔡睿琳