【摘要】 目的 探讨肾移植后膀胱癌的诊断治疗方法。方法 2004年11月至2006年3月，共治疗肾移植后膀胱肿瘤3例，首发症状两例为无痛性肉眼血尿，1例为难治的尿路感染。单发的表浅肿瘤1例，行经尿道肿瘤电切术（TURBt）。多发2例，1例行膀胱部分切除术，另1例行膀胱全切正位回肠膀胱术。保留膀胱的两例患者术后均定期行丝裂霉素膀胱灌注化疗。3例术后均将免疫抑制剂减量。 结果 行TURBt的患者术后4个月复发，再行TURBt，随访至今未见复发；行膀胱部分切除术患者至今未见复发（15个月）；行膀胱全切正位回肠膀胱术患者随访至今已9个月，未见局部及远处复发。随访期间，3例患者的肾功能均正常。 结论 对肾移植后血尿及迁延不愈的尿路感染，除外排异后，早期的膀胱镜检查是必要的。手术是肾移植后膀胱肿瘤的主要方法，膀胱全切正位回肠膀胱术效果良好。术后将免疫抑制剂减量可行。
【关键词】 肾移植；膀胱癌；诊断；治疗
Dignosis and treatment of bladder tumors after kidney transplantation (three cases) GAO Yuan,LU Hong-kai,LIU Lu-dong,et al. Department of Urology, Weifang People’s Hospital, Shandong 261041, China
【Abstract】 Objective To explore the dignosis and treatment of bladder tumors after kidney transplantation. Methods3 patients with bladder tumors after kidney transplantation were treated from November 2004 to March 2006, the first symptom were anodynia gross hematuria in 2 cases , incurable urinary tract infection in one. 1 case was Solitary superficial tumor and treated by TURBt. 2 cases were multiple, of them one was treated by partial cystectomy, the other radical cystectomy and orthophoria ileal conduit. After operation, regular irrigation of bladder(MMC) was applied to the 2 cases with reservation of bladder, and immune depressants in all patients decrease. ResultsThe tumor in the patient being performed TURBt recurred 4 months after operation, and TURBt again, hitherto no tumor recurrence by follow-up. The tumors in the patients with partial cystectomy(following up 15 months) and orthophoria ileal conduit(9 months) have not recurred to this day. During follow-up, renal functions of all the patients are normal. ConclusionAfter excluding rejection, pristine cystoscopy is essential to the patients with hematuria and incurable urinary tract infection. Operation is the chief method to the bladder tumors after kidney transplantation, the effect of radical cystectomy and orthophoria ileal conduit is fine. It is feasible to decrease immune depressants after operation.
【Key words】 Kidney transplantation; Bladder cancer; Dignosis; Treatment
2004年11月至2006年3月，我院收治肾移植后膀胱肿瘤3例，现分析报告如下。
1 资料与方法
1．1 临床资料 患者甲，男，年龄57岁，2000年9月因肾小球肾炎致肾功能衰竭行肾移植。术前行规律的血透2年，术后CsA+Aza+Pred三联免疫治疗。2004年11月5日突发全程无痛性肉眼血尿，入院行B超检查发现膀胱内低回声团块，血流信号丰富。经膀胱镜检查见移植肾输尿管口喷尿正常，双侧原输尿管口无喷血。右侧壁单发的菜花样新生物，大小约1．5 cm×2．0 cm，活检证实为移行细胞癌Ⅰ级。移植肾功能正常，血清肌酐102 μmol/l，尿素氮（BUN）8 μmol/l，胸片无异常，拒绝进一步检查。患者乙，男，年龄37岁，1998年12月因肾小球肾炎致肾功能衰竭行肾移植。术前行腹透8个月，后改为规律的血透，18个月后行肾移植。术后环孢素A+硫唑嗦呤+泼尼松（CsA+Aza+Pred）三联免疫治疗。2005年2 月Aza改为骁悉。 2005年4月7日出现无痛性肉眼血尿，入院行B超检查发现膀胱内数个低回声团块，血流信号丰富。经膀胱镜检查见移植肾输尿管口喷尿正常，双侧原输尿管口无喷血。左侧后壁多发的菜花样新生物，共3个，大者1．5 cm×1．5 cm，小者0．5 cm×1．0 cm。活检结果为移行细胞乳头状癌Ⅰ级。CT未见肿瘤局部外浸和远处转移，胸片、静脉尿路造影（IVU）、双侧原上尿路逆肾造影无异常发现。移肾功能正常，血清肌酐102μmol/l，BUN8μmol/l。拒绝膀胱全切。患者丙，男，41岁，2000年9月同样因肾小球肾炎致肾功能衰竭行肾移植。术前行规律的血透1年，术后CsA+Aza+Pred三联免疫治疗。2005年2 月Aza改为骁悉。2006年2月始诉尿频、尿急，复查尿常规示WBC+++，RBC+，肾功能正常。中段尿培养示大肠埃希氏菌生长，B超检查因膀胱充盈欠佳未发现异常。诊为尿路感染，选用敏感抗生素治疗，尿培养转阴。但患者自觉症状无明显好转，时好时坏，且有加重趋势。说服患者行膀胱镜检查，结果见三角区黏膜充血明显，左侧后壁及顶壁数个大小约0．3 cm×0．5 cm的乳头样新生物，膀胱激惹征明显，移植肾输尿管口及双侧原输尿管口不清。取病理活检证实为膀胱移行细胞癌Ⅱ级。CT未见肿瘤局部外浸和远处转移，胸片无异常，IVU示供肾尿路无异常。移肾功能正常，血清肌酐112μmol/l，BUN8μmol/l。
1．2 治疗方法
患者甲在连续硬脊膜外麻醉下行TURBt，术中以蒸馏水为冲洗液。将肿瘤连同周围约2 cm的正常黏膜、肌层一并切除，术后病理检查示移行细胞癌Ⅰ级，未浸及肌层。术后CsA维持剂量减少1/3，Pred与术前相同，Aza改为骁悉。术后1周开始行丝裂霉素膀胱灌注化疗。方案：30 mg/次，每周1次，共8周，然后每个月1次，共10个月，总疗程1年。患者乙在连续硬脊膜外麻醉下行膀胱部分切除术，术中见肿瘤无外浸，盆腔未见肿大淋巴结。术中用20 mg丝裂霉素加入生理盐水20 ml局部注入肿瘤基底和切缘黏膜下及肌层，电刀切除该部膀胱壁，术后大体病理示移行细胞癌Ⅱ级，浸及浅肌层。术后CsA、骁悉维持剂量减少1/3，Pred与术前相同，术后1周开始行膀胱灌注化疗，方案同患者甲。患者丙行膀胱全切+正位回肠新膀胱术，术前正规的肠道准备3 d，避免术中污染。切除膀胱后常规行盆腔淋巴结清扫术，右侧小心勿伤及移植肾输尿管血运。尿道残断组织送快速冰冻病理检查未发现癌变。预防性的行双侧自体肾输尿管全切除。然后切取50 cm长的回肠段，近端留出约15 cm的的回肠段备与移植肾输尿管吻合。余回肠段去管化后折叠两次，对系膜缘边缘缝合形成新膀胱，然后在未去管化的回肠段对系膜缘近断端约2 cm取约1 cm长切口，直达肠腔，将移植肾输尿管末端充分止血后经此插入备用回肠段约1．5 cm并末端与肠壁全层缝合固定一针，不做肠黏膜下隧道。最后将新膀胱低端开口并与尿道残端吻合。术中放置移植肾盂硅胶管引流兼作吻合口支架，并于术后12 d拔除。新膀胱放置18号Foley尿管引流兼作吻合口支架，术后14 d拔除。术后半年内口服碳酸氢钠片剂碱化尿液。CsA、骁悉维持剂量减少1/3，Pred与术前相同，
2 结果
患者甲术后4个月又出现血尿，B超检查发现膀胱右后壁低回声团块，复查膀胱镜并活检证实复发。再行尿道膀胱肿瘤电切除术（TURBt），病理结果与前一次相同，继续行丝裂霉素膀胱灌注化疗。随访至今20个月未见复发。患者乙随访至今15个月未见复发。两患者术后移植肾功能均正常。患者丙手术过程顺利，术后一过性Cr、BUN升高。拔除移植肾盂引流管及尿管后，患者排尿尚可，B超未见移植肾盂积水。复查Cr为118 μmol/L、BUN12 μmol/L。2周后因肠黏膜阻塞尿道行导尿一次。成文前（术后9个月）患者夜尿1～2次，白天约3 h/1次，控尿尚可，胸片、CT、B超复查未见复发及转移征象，移植肾盂无积水，肾功及电解质基本正常，无高氯性酸中毒发生。
3 讨论
肾移植是治疗晚期肾疾病的最佳方法，更加有效的免疫抑制剂的出现和使用，大大提高了同种异体移植物的存活率。然而，研究表明，由于这些有效免疫抑制剂的长期应用，一些恶性肿瘤的发生率在肾移植受者中有所增加。肾移植术后5年，有至少6%的受者出现癌变，术后20年发生率将增至49．6%[１]。据我们所知，确切的移行细胞癌的发病率还没有报道，只有少数报道估计过移行细胞癌的发病率。国外资料显示，肾移植术后膀胱发生移行细胞癌的相对危险度为正常人的3．31倍[2]。田晓军等[3]曾报道肾移植后受者发生恶性肿瘤6例，提出对肾移植患者的随访，应高度重视再发恶性肿瘤，争取早期诊断、早期治疗。因而，肾移植术后出现血尿，除排斥反应外，还应注意泌尿系肿瘤的可能性，但与正常人群发生膀胱肿瘤时的临床症状有所不同，约13．3%的患者的首发症状是迁延不愈的泌尿系统感染[4]。由于肾移植术后患者的免疫功能低下，这样的表现可能延误我们对这些患者早期的正确诊断，而B超及脱落细胞检查结果可能为假阴性，为此，早期的膀胱镜检查是必要的，尤其要注意移植肾输尿管口及双侧原输尿管口有无喷血。
肾移植术后膀胱癌的最佳治疗规范尚末统一制定，通过适宜的治疗，早期的肾移植后膀胱肿瘤会获得较好的预后，而治疗的程序与无移植的患者无较大差别[5]。手术切除仍为主要的治疗手段，尿道膀胱肿瘤电切除术TURBt、膀胱部分切除及膀胱全切均可施行，术式的选择主要根据肿瘤的大小、数目、位置及分期，另外还需要尊重患者的意见。有报道认为TURBt要优于膀胱部分切除术，但由于膀胱肿瘤的黏膜下潜行转移的特点，患者又长期服用免疫抑制药物，我们认为，只要术中严格执行肿瘤学原则，对肾移植术后膀胱癌需保留膀胱的患者，切除包括肿瘤在内的全层膀胱壁的膀胱部分切除术为首选，术后辅以膀胱灌注化疗。化疗药物有多种选择，本文两例患者选用丝裂霉素，剂量及疗程与未行肾移植的患者相同，取得了良好的效果。但要注意，临床上使用较为广泛的卡介苗不适于此类患者，因为免疫力的低下不但导致结核全身播散的危险性大大增加，而且使卡介苗诱导的免疫杀伤细胞的释放被抑制，使得其治疗效果降低[7]。对免疫力低下的膀胱肿瘤多发患者，肿瘤复发的危险大大增加。Herve等认为[8]，移植肾功能较好并且有较好的肿瘤病理学结果的肾移植患者，行膀胱全切和正位回肠膀胱重建是可能的。只要患者同意，适时的膀胱全切是必要的。同时，Diller和Viraj等[5,6]认为，尽管肾移植患者膀胱全切后上尿路肿瘤发生的真正危险还不清楚，但其潜在危险性要高于一般患者，因而预防性的自体双肾输尿管全切除术值得提倡，此外，在膀胱全切中行双肾输尿管全切除不增加死亡率。本例膀胱全切的患者，CT未见肿瘤局部外浸和远处转移，胸片无异常，IVU示供肾尿路无异常。移肾功能正常，血清肌酐112 μmol/l，BUN8 μmol/l，双侧原上尿路逆肾造影失败。患者同意行预防性的双侧自体肾输尿管全切除，手术过程顺利，术后病理未发现肿瘤。通过本例全切的经验及结合文献报道，对于肾移植患者的膀胱全切，我们认为以下几点需要特别注意：①术前进行细致的灌肠准备，术中避免一切可能的污染;②术中要严格执行肿瘤学原则;③常规清扫淋巴结的同时，移植肾输尿管周围的组织必须得到小心保护，注意避免误伤输尿管的血供。膀胱全切术后的尿流改道方法较多，由于供肾输尿管的特殊性，如果病情允许（尿道残端的病理检查阴性是必要的），我们认为原位膀胱术应是较好的方法，本例患者选用原位回肠代膀胱术，效果较好。一般认为[9]，原位回肠代膀胱术应除外膀胱颈口癌、三角区癌、原位癌、前列腺部尿道有明显上皮癌浸润者、外科切缘阳性者，而淋巴结阳性者不作为禁忌。本例全切患者参照了此原则，但我们认为对肾移植患者，淋巴结阳性者应列为禁忌，因为免疫力的低下使肿瘤的复发和转移变得更加容易。原位膀胱的输尿管再植，以往常采用的方法主要有Leadbeter、Lc-Duc、Goodwin3种抗返流吻合，虽然取得了较好的抗返流效果，但吻合口狭窄梗阻的发生率较高[10]，一旦发生狭窄往往会出现进行性肾功能损害，约半数以上需重新再植，而这对于肾移植患者来说是致命的并发症。本例患者采用将输尿管与预留的回肠段插入式吻合，不做黏膜下抗返流，同时利用回肠段的蠕动推动尿液进入新膀胱，避免了吻合口狭窄的发生，随访至今9个月未发现移植肾盂积水，肾功能基本正常，取得了良好的效果。
关于肿瘤治疗后免疫抑制剂的使用，仍然没有具体的标准，但术后减少免疫抑制药物剂量几乎已是共识。国内胡小朋等[11]报道21例肾移植后尿路上皮肿瘤术后免疫抑制药物剂量减少1/3，除2例行姑息性治疗的晚期肿瘤患者分别于发现肿瘤5、8个月死亡外，余19例随访2～5年，所有患者免疫抑制剂减量期间未出现急性排斥，肾功能正常。对于肾移植后发生诸如膀胱移行细胞癌之类的浸润性肿瘤后，欧洲肾移植临床实践指南认为减低免疫抑制药物剂量是可能的[12]。近来有报道认为，对肾移植后发生肿瘤的患者,特别是在施行化疗期间，若没有免疫排斥，免疫抑制药物剂量应减低，因为化疗本身就抑制机体的免疫，其能预防免疫排斥反应[5,6]。一些学者认为，CsA、ATG及OKT3等较其他免疫抑制剂增加了恶性肿瘤的发病率，因此不应该作为发生肿瘤后标准治疗方案的一部分，同时有研究认为西罗莫司、骁悉降低了高危患者排斥反应及恶性肿瘤的发病率，可供这一特殊时期使用，但这有待于进一步证实[5]。本文所报道的3例患者将CsA、骁悉维持量减少1/3，随访期间未出现急性排斥反应，虽然仅限于个例，且随访时间短，具体的方案及药物剂量还需要进一步的观察和总结，但是结合文献报道，我们认为肾移植患者发生恶性肿瘤后，免疫抑制药物剂量减低是可行的。
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