摘要：目的探讨神经内分泌免疫(NEI)网络与藏象的内在联系。方法以中国学术期刊网络出版总库中的中医学、中药学、中西医结合3个专题数据库为主要来源,检索以NEI网络相关指标为主要方法研究藏象本质的期刊文献,建立相关数据库。采用数据挖掘方法,对病位、证型、治则治法、病证结合与NEI网络指标进行关联规则分析,得到关联规则,绘制关联定向网络图。结果绘制高频病位、证型、治则治法、病证结合与NEI指标关联定向网络图44幅,得到19条关联规则。肾与肝本质研究侧重下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴,脾本质研究侧重脑肠肽相关指标,心本质研究侧重血管内皮功能相关指标,肺本质研究重点集中在体液免疫、内皮素及肿瘤坏死因子-α。结论应用数据挖掘方法探讨NEI网络与藏象的内在联系是可行的,发现了不同藏象系统间NEI网络研究的差异性,对藏象本质研究具有重要意义。
关键词：藏象本质；神经内分泌免疫网络；数据挖掘；关联规则分析
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.07.006
中图分类号：R2-05文献标识码：A文章编号：1005-5304(2014)07-0018-04
Correlation Research on the Essence of Viscera-state and Neuro-Endocrine-Immune Network-related IndicatorsLIU Yu1,2, XIANG Hong3, ZHAN Li-bin1,3 (1.Department of TCM, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116023, China；2.Ganzhou Hospital of TCM, Ganzhou 341000, China；3.College (Institute) of Integrative Medicine, Dalian Medical University, Dalian 116044, China)
Abstract：Objective To explore the intrinsic link between neuro-endocrine-immune (NEI) network and the viscera-state. Methods Using three databases namely TCM database, Chinese pharmacy database and combination of TCM and WM database in China Academic Journals Database, the authors searched and collected NEI-related indicators published on journals for the viscera-state researches. Then a related database was established for data mining. Through analysis of association rules, analysis of the relationship among diseases, syndromes, therapeutic principles, combination of disease and syndrome, and NEI network related indicators were performed for association rules and directional network diagrams. Results Through the association analysis, the authors drew 44 directional network diagrams of high-frequency disease positions, syndromes, therapeutic principles and NEI network related indicators, and obtained 19 association rules. Kidney and liver essence research focused on HPG axis, HPA axis, and HPT axis. Spleen essence research focused on brain-gut peptide related indicators. Heart essence research focused on vascular endothelium function indicators. Pulmonary essence research focused on humeral immunity, ET and TNF-. Conclusion It was feasible to explore the intrinsic link between NEI network and the viscera-state by using data mining. Differences among study on NEI network of five-organs systems were found, which is of great significance for researches on the essence of the viscera-state.
Key words：essence of the viscera-state；neuro-endocrine-immune network；data mining；association analysis
基金项目：国家自然科学基金重点项目(81230084)
通讯作者：战丽彬,E-mail：zlbdl_04@vip.163.com
藏象本质研究是中医理论体系研究的重要组成部分。几十年来,通过神经内分泌免疫(NEI)网络进行的中西医结合藏象本质研究取得了许多进展。许多NEI网络相关指标引入到藏象本质的研究中,并且研究方向不断朝纵向延伸,文献量激增。但各种NEI网络相关指标在五脏系统研究中是否存在差异性的报道尚属少见。本研究通过建立基于NEI网络相关指标的藏象本质研究数据库,使用SPSS Clementine 12.0软件进行关联规则分析,挖掘高频病位、证型、治则治法及病证结合与NEI网络相关指标的联系,从而直观地了解藏象本质与NEI网络指标的相关性,挖掘潜在规律,并为后续研究提供参考。
1资料与方法
1.1数据来源
以中国学术期刊网络出版总库为主要来源,检索学科领域选择医药卫生科技专业文献总库中的中医学、中药学、中西医结合3个专题数据库。通过前期准备,浏览与NEI网络相关的藏象研究期刊文献及相关书籍,搜集并整理了70个NEI网络相关指标,包括CD3、CD4、CD8抗原,白细胞介素(IL)-2,血清免疫球蛋白A(IgA)、IgG、IgM,生长抑素(SS),血管活性肠肽(VIP),乙酰胆碱(Ach),补体C3(C3),补体C4(C4),前列腺素E2(PGE2),表面活性蛋白(SP),血栓素B2(TXB2),甲状腺素(T),心房钠尿肽(ANP),肾上腺素(E),去甲肾上腺素(NE),血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),孕激素(P),胆囊收缩素(CCK),神经肽Y(NPY),催乳素(PRL),瘦素(Leptin),降钙素基因相关肽(CGRP),血浆肾素活性(PRA),IL-6,胃泌素(GAS),一氧化氮(NO),血浆胃动素(MTL),5-羟色胺(5-HT),C-反应蛋白(CRP),卵泡刺激素(FSH),胰岛素(INS),黄体生成素(LH),雌激素(E2),皮质酮/肾上腺酮(CORT),血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)、促甲状腺激素(TSH)等。上述指标为自由词在数据库中全文检索,检索时间范围为1980年1月－2011年12月。纳入藏象本质的理、法、方、药的临床及实验研究中以NEI网络相关指标研究为主要方法或主要内容的期刊文献,排除综述、经验介绍、摘要、书评、新闻、指南等类型,以及重复或内容大体相同的文献。
1.2数据分析
1.2.1数据库建立及数据整理建立基于NEI网络相关指标的藏象本质研究文献Excel数据库,内容包括序号、题名、发表时间、文献来源、作者、临床研究、实验研究、病位、中医病名、西医病名、证型、治则治法、指标等多方面。对符合条件的文献逐条录入,并核对。参照目前中医及西医类教材,对相关字段内容进行规范化处理,以便后续统计。数据库共收录期刊文献2251篇,涉及两大类：临床研究类文献1168篇,实验研究类文献1083篇。
1.2.2神经内分泌免疫网络相关指标关联规则分析
本研究应用SPSS Clementine 12.0软件进行关联规则分析。采用Apriori算法,根据反复测试并结合实际研究情况,将最小支持度设为0.3,最小置信度设为50%。网络图选择以导向网络显示结果,线值为绝对值,强链接较重,设定链接数15以下为弱链接,25以上为强链接,设定输出时仅显示链接数14以上的链接。对于无强链接及中链接的关联,为使数据更全面,为后续研究提供参考,则设置显示部分弱链接。
2结果
2.1高频病位与神经内分泌免疫网络相关指标定向网络特点
脾与肾的强链接和中链接最多,除了共同涉及的体液免疫、细胞免疫及细胞因子等指标,肾的研究侧重下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴指标,而脾的研究侧重脑肠肽相关指标。肝、心、肺的强链接指标较少,肝与肾均侧重下丘脑垂体三轴指标,但肝的免疫及细胞因子等相关指标研究较少,心的研究侧重血管内皮功能相关指标,肺的研究重点集中在体液免疫、内皮素(ET)及TNF-α,胃的强链接为GAS、MTL。
2.2高频证型与神经内分泌免疫网络相关指标定向网络特点
脾系证候主要涉及脾虚证、脾气虚证、脾阳虚证、脾阴虚证,脾虚证的研究最为广泛,因此强链接较多,其他三证只有不同程度的中链接及弱链接,研究的侧重点与上述脾脏的侧重点趋于一致,即脑肠肽及免疫学相关指标。肾系证候主要涉及肾虚证、肾阳虚证、肾阴虚证,有强链接和中链接,肾阳虚证侧重体现了HPG轴、HPA轴、HPT轴,而肾虚证与肾阴虚证侧重体现了HPG轴相关指标。肝系证候主要涉及肝阳上亢证、肝气郁结证,以弱链接为主,侧重ET及NO等血管内皮功能指标及5-HT等部分神经递质。心系证候主要涉及心气虚证及心血瘀阻证,仅出现弱链接,侧重点在血管内皮功能指标及CRP、TNF-α等指标。肺系证候主要涉及肺气虚,中链接涉及体液免疫指标。限于篇幅,展示部分导向网络图,见图1。
2.3高频治则治法与神经内分泌免疫网络相关指标定向网络特点
在治则治法中出现较多的健脾益气法、疏肝解郁法、健脾和胃法、疏肝健脾法的侧重点均在GAS、MTL等脑肠肽类指标,健脾益肾法的侧重点在细胞免疫及细胞因子相关指标,温补肾阳法主要侧重在HPG轴指标。
2.4病证结合与神经内分泌免疫网络相关指标定向网络特点
慢性胃炎在证型上弱链接脾虚证,在治法上弱链接健脾益气、健脾和胃和疏肝解郁,侧重点在MTL、GAS等脑肠肽类及免疫学指标。肠易激综合征在证型上弱链接肝气郁结证,在治法上弱链接疏肝健脾,侧重点在VIP等脑肠肽类指标。消化性溃疡在证型上弱链接脾虚证、脾气虚证,在治法上弱链接健脾和胃,侧重点在GAS等脑肠肽类指标。多囊卵巢综合征在证型上弱链接肾虚证,在治法上弱链接未体现,侧重点在HPG轴指标。围绝经期综合征在证型上弱链接肝肾阴虚证,在治法上弱链接未体现,侧重点在HPG轴指标。高血压病在证型上弱链接肝阳上亢证,在治法上弱链接未体现,侧重点在血管内皮功能及肾素-血管紧张素-醛固酮系统指标。慢性心力衰竭在证型上弱链接心气虚证和心肾阳虚证,在治法上弱链接未体现,侧重点在血管内皮功能及HPT轴指标。2型糖尿病在证型上弱链接未体现,在治法上弱链接温补肾阳,侧重点在INS及脑肠肽类指标。慢性肾功能衰竭在证型上弱链接肾阳虚证、肾阴虚证、脾肾阳虚证,在治法上弱链接补肾健脾,侧重点在免疫学等指标。慢性阻塞性肺疾病在证型上弱链接肺气虚证,在治法上弱链接未体现,侧重点在TNF-α及免疫学等指标。限于篇幅,展示部分导向网络图,见图2。
注：图中粗实线表示强链接,细实线表示中链接,虚线表示弱链接(下同)
图1高频证型与NEI网络相关指标部分导向网络图
图2病证结合与NEI网络相关指标部分导向网络图
2.5高频病位、证型、治则治法、病证结合与神经内分泌免疫指标关联规则
对高频病位、证型、治则治法、病证结合与NEI指标关联规则进行挖掘,共得到19条规则,未见治则治法与NEI指标关联规则。其中肝、肾相关的病位、证型与FSH、LH、E2等HPG轴指标关联密切,存在多条关联规则,置信度≥50%的关联规则有7条,见表1。
表1肝肾系统与NEI网络关联规则
肝肾相关病位与证型文献数(篇)支持度(%)置信度(%)
肝、肾→E21295.7360.47
肝、肾→FSH1295.7351.94
肝、肾→LH1295.7351.94
肝、肾→MTL321.4250.00
肾虚→E2773.4262.34
肾阴虚、肾阳虚→T261.1653.85
肾阴虚、肾阳虚→E2261.1650.00
3讨论
1977年,Besedovsky[1]首次提出NEI网络假说,神经系统、内分泌系统和免疫系统之间的交互信息传递机制逐渐成为研究热点,也被认为是现代医学对人体整体性认识的一个重要理论。NEI网络与中医整体观有很多相似之处,是运用现代医学研究中医药的一个重要途径。沈氏等[2]通过长期对肾阳虚证的研究,认为肾阳虚证涵盖NEI网络,调控中心在下丘脑。金氏等[3]通过研究脾气虚与NEI网络相关性,认为NEI网络是客观存在的,某一环节的失衡是病证的可能发病机制。而数据挖掘技术在中医药研究中的广泛运用,使五脏系统间大规模的比较研究成为可能。本研究通过对高频病位、证型、治则治法、病证结合与NEI指标关联网络图可以直观看到各高频字段间的关联程度。
肾为先天之本,肾本质与NEI网络关系的研究开展较早。本研究数据显示,当前肾本质研究主要集中在肾虚证型的本质及补肾治法的探讨上,与许多重大及疑难疾病密切相关[4],尤其是不孕不育症、衰老等与人体生长发育及生殖密切相关的疾病。肾因其主生长发育及在生殖的主导作用而与性腺轴、肾上腺轴、甲状腺轴关系密切。在肾虚不同证型的研究中,肾阳虚除与肾虚在神经递质、性腺轴及免疫学相关指标上具有共同性外,在CORT、T3、T4、TSH等指标上也有中链接,说明肾阳的部分物质基础研究倾向于能量代谢。
脾为后天之本,脾本质的研究一直是重点,而且脾与胃的关系密切,如果将脾、脾胃、胃的研究共同看做是脾胃本质的研究,则相关研究的数量在藏象本质研究中是最多的。脾本质研究的重点不仅体现在慢性胃炎、功能性消化不良等病证结合与胃肠激素关系的探讨上,脾与免疫低下、衰老的免疫学相关指标的研究也很广泛,此外,脾与痴呆、学习记忆障碍的联系紧密[5-6],与NEI网络相关的研究也在不断深化。
肝本质研究集中在肝郁脾虚证、肝气郁结证、肝阳上亢证、肝血虚证等,与肾、脾研究不同的是,肝实证研究内容非常丰富,且肝病证候均有NEI功能紊乱。经前期综合征、围绝经期综合征、功能性消化不良以及肠易激综合征等都与肝主疏泄、调节情志相关,因此与神经递质指标关系密切。而肝主疏泄又与脾、胃、肾联系紧密,所以胃肠激素指标、性腺轴指标在肝本质的研究中也十分广泛,而且有其特殊意义。
心本质的研究目前不及肾、脾广泛,但发展迅速,心气虚证、心阳虚证、心阴虚证、心血瘀阻证均有涉及[7]。心的NEI网络相关指标虽有其自身的特点,但种类仍较少。关联网络图中以弱链接居多,说明总体研究文献数量较少,研究的热点集中在心主血脉,对于心主神明的研究开展较少。
肺本质的研究主要集中在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等病与肺气虚、肺阴虚等证的病证结合模式的探索上,与免疫学指标、血管内皮功能指标及部分细胞因子联系紧密。
从挖掘结果来看,基于NEI相关指标的各脏腑本质的研究有各自的特点,都在一定程度上揭示了藏象的本质。对于强链接及中链接指标继续深入研究,将会有更多的发现。弱链接指标的出现与当前研究文献数量偏少有一定关系,但仍可看作是进一步揭示藏象本质的潜在方向,随着后续的研究增多,部分弱链接可能会成为中链接甚至强链接。
参考文献：
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[7] 宋观礼,张启明,郭伟星.基于医案数据库的中医心藏象研究[J].中华中医药学刊,2011,30(2)：419-422.
(收稿日期：2013-10-11；编辑：华强)