【摘要】 目的：比较同步放化疗与序贯放化疗对乳腺癌保乳术后的疗效、毒副作用及生存期。方法：回顾性分析笔者所在医院2007年1月-2010年12月60例Ⅰ～Ⅱb期乳癌保乳术后患者，同步组31例，序贯组29例。放疗区域为乳腺及区域淋巴引流区，剂量50～60 GY/25～30 f，化疗为AC方案。结果：60例患者中，心电图改变、消化道反应和肝功能损伤相当，但同步组Ⅲ度以上皮肤反应及白细胞下降较重，与序贯组比较差异有统计学意义（P<0.05）。局部复发率及转移率相似，3年生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：乳腺癌患者术后可耐受同步放化疗，对于局部复发率及转移率无影响，对生存期无明显改善，通过两种疗效的叠加，增加局部控制率及微小转移率，缩短了总治疗时间。
【关键词】 乳腺癌； 保留乳房； 化学疗法； 放射治疗； 同步放化疗
中图分类号 R737.9 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）7-0014-03
乳腺癌是全世界妇女第一位恶性肿瘤，在我国的发病率逐年升高。乳腺癌是一种全身疾病，手术切除范围的扩大并不一定改善预后，由于辅助治疗技术和设备的完善，乳房美容和术后上肢功能的需要，保乳手术在发达国家已占据了Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌外科治疗的大部分。近十年国内乳腺癌保乳手术的数量大幅增加，大量的循证医学证实，早期乳腺癌术后采用常规分割的放疗加辅助化疗，可显著提高保乳或改良根治术后的乳腺癌患者的总生存率，降低死亡危险性。因此，目前局部手术后辅助放化疗是临床上最常采用的综合治疗模式。但国内尚无乳腺癌保乳术后同步放化疗的研究。本研究通过回顾性分析60例乳腺癌保乳术后辅助放化疗患者的临床资料，探讨了同步放化疗方案的可行性，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析笔者所在医院2007年1月-2010年12月60例乳腺癌保乳术后住院患者，均为女性，年龄27～71岁，平均49.3岁。病灶在左乳42例，右乳18例，36例肿瘤位于外上象限，15例位于外下象限，7例位于内上象限，2例位于内下象限。TNM分期：Ⅰ期17例、Ⅱa期27例，Ⅱb期16例。术后病理：小叶原位癌4例、原位癌伴早期浸润14例，浸润性导管癌23例，浸润性小叶癌15例，髓样癌及黏液样癌各2例。ER（+～+++）及PR（+～+++）35例，占58.3%，ER（-）及PR（-）9例，占15.0%，ER阳性及PR阴性或ER阴性及PR阳性共16例，占26.7%，Her-2阳性13例，占21.7%。绝经前51例，绝经后9例（见表1）。腋窝淋巴结转移20例。本组保乳手术适应证：（1）乳腺肿块未浸润乳头或乳晕。（2）距乳头>3 cm。（3）肿块直径<3 cm，单发病灶。（4）淋巴结<4个。禁忌证：（1）肿块直径>3 cm。（2）腋窝淋巴结>4个。（3）多灶性/弥漫病灶。（4）分化差，病程短。60例患者随机分为两组，同步组31例，年龄27～69岁，平均年龄45.87岁，序贯组29例，年龄30～71岁，平均年龄45.79岁。
1.2 方法
同步组：乳腺癌术后2周开始治疗，放疗与化疗同时进行，完成放疗及6周期化疗。序贯组：乳腺癌术后2周开始化疗，化疗6周期后再行放疗。两组ER及PR受体阳性患者放化疗后口服内分泌治疗（三苯氧胺/来曲唑/阿那曲唑），ER及PR受体阴性放化疗后不服药。（1）化疗方案：两组采用的化疗方案相同，均为AC方案，CTX 500 mg/m2静脉注射第1天，EPI 70 mg/m2静脉注射第1天。（2）放疗计划：两组放疗方法相同，采用超高压射线对全乳行切线照射，放射剂量为50～60 Gy/25～30 f，瘤床追加照射10 Gy。对腋窝淋巴结阳性的患者照射淋巴引流区，对中央区或内象限肿瘤照射内乳区，腋窝无淋巴结转移者，只作全乳腺照射。
1.3 毒副反应评价标准
毒副反应包括急性和迟发毒性反应，按WHO欧洲协作组规定的评价标准进行评价。
1.4 观察指标
每周查血常规，每月查肝肾功能、心电图、胸片、腹部彩超及乳腺彩超，观察患者局部皮肤改变、复发及转移率、3年生存率。
1.5 统计学处理
应用SPSS 17.0统计软件，用率、百分比描述记数资料，组间比较时记数数据用字2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 随访
治疗后1年内每3个月随访1次，1年后每半年随访1次，3年后每年随访1次。两组病例从治疗之日起计算，随访至2010年12月31日，失访2例，序贯及同步组各1例，失访按死亡病例计算，随访率96.67%。
2.2 近期不良反应
消化道反应、骨髓抑制、肝功能损害、心电图异常、周围神经毒性、放射性皮炎，毒性评价标准采用WHO统一评分标准。
同步组和序贯组患者均能完成术后放化疗，同步组和序贯组Ⅲ度以上白细胞减少发生率分别为25.81%（8/31）及13.79%（4/29），同步组高于序贯组，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。同步组和序贯组Ⅲ度以上放射性皮炎发生率分别为16.13%（5/31）及10.34%（3/29），同步组高于序贯组，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。血小板减少、恶心呕吐、肝肾功能损害及心电图异常发生率两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表2。
2.3 生存率
对所有患者进行随访，截止2010年12月31日，随访16～36月，中位随访时间为27月。同步组1例发生局部复发，复发率为3.23%，序贯组1例发生乳腺局部复发，复发率为3.45%，两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。全组疾病进展4例，序贯组2例，其中肝脏、骨骼各1例，转移率为6.90%。同步组转移2例，骨骼1例，1例为肝、骨及肺多发转移，转移率为6.45%，两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。3年生存率同步组及序贯组分别为96.77%、96.55%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。详见表3。
3 讨论
随着社会的发展及生活水平的提高，人们对肿瘤的治疗不仅限于延长生命，而且更重视治疗及生活质量。乳腺癌的治疗是一个不断发展的过程，早期认为乳腺癌是局部疾病，对患者实施根治术。随后研究发现乳腺癌是一种全身性疾病，对早期患者可以实施保乳手术，术后患者再接受化疗或放疗。
“化疗能降低远处转移，放疗能提高局部控制”这种治疗观点已经被广泛认可，如何延长乳腺癌患者的生存期及提高局部控制率是医学界研究的重点。随着循证医学的发展，辅助化疗及放疗的适应证在不断更新，而化放疗的配合问题成为研究的热点。由于化疗和放疗作用特点不同，术后患者可选择化疗、放疗、同时放化疗或三明治疗法，哪种方法能取得更好的疗效是研究的重点。
先放疗后化疗可控制局部复发，降低乳腺癌远处转移的危险性[1]。手术与放疗间隔时间是高危因素，在年轻女性腋窝淋巴结即使阴性，其总生存期也相对较短，局部和区域淋巴结复发率较高。Donato等[2]报告的临床试验结果，保乳术后90 d内开始放疗，局部复发率为6.6%，而90 d后才开始放疗局部复发率为12.3%，90 d以内放疗较90 d后再放疗在局部控制率、总生存期、无病存活期方面均有优势。Ebcttcg对40组研究近19582例乳腺癌患者进行了随机研究，经Meta再次证实，术后辅助放疗仅能减少局部复发率，未能提高远期生存率，不管放疗的形式和患者特征，术后辅助性放疗能减少三分之二的局部复发。一组1980～1992年随机生存率调查显示，先化疗5年局部复发率为32%，先放疗为20%，影响局部复发率的关键因素为肿瘤大小、切缘阳性等。Hage等[3]分析多个医疗中心的近4000例保乳手术资料，Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌保乳术后5年局部复发率为2.50%～8.50%，10年后累积局部复发率为10.00%～15.00%。但大剂量的全乳放疗可造成局部皮肤明显色素沉着及变硬，同时可引起乳腺组织纤维化，从而降低乳房的美容程度[4]。
目前强有力的化疗方案不仅能消灭微小转移病灶，且能减少局部肿瘤负荷[5]，这是先化疗后放疗的优势。美国1项随机研究发现，244例Ⅰ～Ⅱ期患者，有淋巴结转移、ER-、淋巴管受累等较高转移危险性因素，保乳术后辅助化疗CMF或CAF（环磷酰胺、阿霉素、氨甲蝶吟、氟尿嚓咤）方案4周期，再行放疗，中位随访58月，局部复发率明显升高，而先辅助放疗然后再化疗则转移率明显升高[6]。放疗前化疗可能会增加肿瘤细胞产生多药耐药性，增加耐药肿瘤细胞的集结，从而导致转移灶不易控制。
三明治疗法是化疗+放疗+化疗，放疗前后各行2周期化疗[7]，主要缺点是治疗时间的延长，化疗药物剂量强度较低，增加治疗期间和治疗后肿瘤复发的可能性。
同步放化疗是近年来肿瘤治疗一种新模式，取得令人瞩目的疗效，在食管癌、肺癌、宫颈癌等研究较多，并显示出较好疗效。国内外乳腺癌根治术后同步放化疗的研究较多，但保乳术后同步放化疗的研究国内未见报道。早期乳腺癌的保乳手术使患者保持良好体型，保乳术不仅提高患者生活质量，且减少术后并发症。Arcangehi等[8]的Ⅲ期临床试验比较了206例乳腺癌患者术后序贯及同步放化疗，化疗使用CMF方案，放疗计划50 Gy/20 f。两组局部复发和远处转移无差异，在无病生存和总生存方面也无差异。1995年英国牛津大学早期乳腺癌试验协作组汇总资料，早期乳腺癌行保留乳房手术加术后放疗可获得与根治术同样的疗效，其总生存率、无瘤生存率并不低于根治性切除术[9]。Harris研究发现手术后放疗对患者生存率可能无改善，但对局部复发率确可减少，故越来越受到患者接受。放化疗同步具有协同作用，化疗能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗增强化疗药物的细胞毒性，加强对肿瘤细胞的杀伤作用，可避免肿瘤细胞在放疗后的迅速增殖。放疗约1.5～2.0月疗程中会出现残留肿瘤细胞的加速再增殖，这是由于放疗杀灭了部分肿瘤细胞，肿瘤负荷缩小，使残留肿瘤的血供改善、氧供和营养增加的缘故。同步放化疗的优点是通过两种疗效的叠加，增加局部控制率及微小转移率，缩短了总治疗时间。同步放化疗的缺点是放疗和化疗毒副作用的叠加，部分患者可能难以耐受。而且有临床研究显示，同步放化疗未能给患者带来生存收益，与序贯组比较，同步组会增加毒性反应[10]。
本研究同步组白细胞下降及局部皮肤改变的发生率明显高于序贯组，但Ⅲ、Ⅳ度毒性反应两组有差异，同步放化疗与序贯放化疗相比，毒副反应无明显增加，所有患者均能接受。3年生存率近似，局部复发率序贯组高于同步组，但差异无统计学意义。两组间肝功能异常、心电图及肌酐比较差异无统计学意义。同步放化疗组局部皮肤改变较序贯组较重，骨髓抑制增加，可能因为同步治疗时化疗及放疗剂量均未减少，如果同步组放化疗剂量相应调整，可能毒副作用二者相似。对于同步放化疗组剂量的调整是下一步研究方向。
总之，随着我国医疗制度不断完善及人们对防癌、抗癌的知识不断加深，通过健康体检使得早期乳腺癌的诊断率逐渐上升。由于发病人群的年轻化，部分患者难以接受以往的整个乳房切除手术，更加强调人性化及生存质量，人们正在逐渐地认识到“小手术、大放化疗”的优越性，同步放化疗患者住院时间缩短，经济负担减少及心理压力减轻，该种治疗模式值得推广。
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（收稿日期：2012-11-13） （编辑：陈春梅）