摘要：恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种高度恶性肿瘤，好发于皮肤。因该肿瘤易转移及复发，临床上目前没有较好治疗方案能有效控制该病，近年来随着免疫、生物、靶向治疗的兴起，使得该病患者的病情、生存期得到了较明显的改善，然而，其整体治疗状况仍不理想。多方式联合治疗方案，目前已在MM的临床治疗中开展，虽然其副作用有增大，但治疗效果也有一定的提升。
关键词：恶性黑色素瘤；联合治疗；副作用；疗效
MM是临床上较常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3%～5%；该病在我国发病率较低，但近年来增长较快，每年新发病例达2万例，已经成为严重危害我国人民健康的疾病之一[1]。MM来源于能够产生黑色素的神经鞘细胞，而神经鞘细胞来源于外胚层，因此恶性黑色素瘤发生于皮肤的远较其他组织、器官多[2]。亚洲人种和有色人种中，原发于皮肤的MM约占50%～70%，最常见的原发部位为肢端恶性黑色素瘤（即足趾、足底、手指末端及甲下等肢端部位），我国肢端恶性黑色素瘤占所有所有恶性黑色素瘤的41.8%；白种人中，原发于皮肤的MM约占90%，原发于粘膜和肢端的MM仅占1%～5%[1]。
1 外科手术治疗与其他治疗方法联合
目前，手术切除仍然是MM的原发病灶及转移灶治疗的主要手段。国内外对于MM的手术治疗有大量研究，对于手术切除原发病灶周围正常皮肤范围的界定还未得到一个统一的标准。20世纪初，有学者建议应切除病灶周围1英寸正常皮肤和病灶下2英寸正常皮下组织以预防病灶的复发，20世纪后半叶，由于在推荐的切除病灶外发现有卫星病灶出现，而建议切除病灶周围4～5cm范围正常皮肤及组织[3]。1991年，世界卫生组织黑色素瘤研究组通过临床实验观察，指出病灶厚度≤1mm，不论手术切缘是多少，均无复发，厚度1～2mm，切缘为1cm与3cm的患者有局部复发率的差别，而无生存期的差异。2003年，法国黑色素瘤协作组临床试验研究显示，病灶厚度≤2mm，手术切缘为2cm与5cm的患者，生存率与局部复发率无明显差异。2004年，英国黑色素瘤协作组通过临床研究显示，厚度≥2mm，切缘为1cm与3cm患者，局部复发率有差别，而总生存率基本一致。对于有局部淋巴结转移的患者，治疗上多采用局部淋巴结清扫。在一项回顾性统计分析研究中发现，对于腹股沟淋巴结触诊阳性的患者，扩大淋巴结清除范围相对于单纯浅部清扫的患者，其生存率及局部控制率无明显差异[3]。而局部淋巴结清扫导致肢体不同程度的残疾，使得淋巴结清除术的范围难以选择。对于有区域淋巴结转移和（或）远处广泛转移的患者，外科医生多采取选择性淋巴结清扫（elective lymph node dissection，ELND），然而世界卫生组织黑色素瘤研究组的研究显示，一组患者选择广泛淋巴结切除术及术后观察，如有复发即行ELND， 另一组则为广泛淋巴结切除术加ELND术，两组结果比较显示患者生存率并无差异[4]。对于存在隐匿淋巴结转移的患者，前哨淋巴结活检术的运用，可以避免不必要的淋巴结清扫[3]。对于远处组织或器官转移的恶性黑色素瘤患者，目前的手术、化疗治疗等单一的治疗方案对患者生存期改善十分有限，中位生存期不超过9个月，3年生存率低于15%[5]。
1.1 手术与化疗、免疫治疗联合 我国学者张晋煜[6]等对足底恶性黑色素瘤进行手术联合化疗、免疫等综合治疗研究，化疗方案为CVD或紫杉醇+顺铂，免疫治疗为细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）过继治疗，全部病例根据病灶Breslow厚度分组分为：T<1.5mm，1.5mm≤T<2.5mm，2.5mm≤T≤4.0mm，T>4.0mm分为四期，5年生存率分别为：77.0%，58.5%，26.4%，0。该研究中有部分患者出现用药后不良反应，但在对症处理后都得到较好的控制。
1.2 手术与放疗治疗联合 Samlowski等人对44例MM脑转移患者进行手术联合放疗研究，患者中位生存期延长至11.1月，1年和2年生存率分别为47.7%、17.7%，而不经治疗的患者中位生存期为1～2月[3]。
2化疗与其他治疗方法联合
生物治疗：1991年，Marchand等人成功分离了特异性细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）识别的人类黑色素瘤抗原，随着T细胞活化的双信号模式阐明，树突状细胞（DC）免疫生物学的进展和人HLA基因测序的完成，使得MM的生物治疗得到了进一步的发展。目前临床上MM的生物治疗主要包括：基因方面，白细胞介素-12（IL-12）基因，粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）基因；细胞因子：INF-α，INF-γ，GM-CSF，IL-2，IL-4，IL-12及IL-18，其中IL-2是最早被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗Ⅳ期MM的细胞因子；树突状细胞（Dendritic cells，DC）疫苗。Michael B.Atkins等人[7]统计分析，在细胞因子治疗中，大剂量IL-2治疗组， 患者的总体治疗效应情况较好，中位生存时间为11.4月，随访5年以上，有28（占比10%）位患者存活，其中包括12例患者的MM没有恶化发展；而大剂量IL-2治疗带来低血压、心率失常、肺水肿、发热、毛细血管渗透压增高及一些罕见疾病的副作用，使得该治疗局限于脏器功能很好的患者。1995年，FDA批准INF-α用于高危复发的MM的辅助治疗，而大剂量干扰素治疗主要副作用为流感样症状、全身中毒反应、骨髓抑制、肝细胞毒性和神经毒性[8]。化疗：MM对化疗不敏感。氮烯咪胺（达卡巴嗪，DTIC），被FDA批准用于恶性黑色瘤治疗有近40年，其至今依然作为晚期MM化疗的"金标准"。三期临床研究证实，DTIC客观有效率（objective response rate ，ORR）只有7%-13%，总生存期（overall survival，OS）5-6个月[9]。为了改善化疗疗效，临床已开展联合化疗方案，主要为CDBT（顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬）及CVD（顺铂+长春新碱+达卡巴嗪）。而有研究显示，以DTIC为主的多药联合方案与DTIC单药相比，生存期未见明显增长，且增加了毒副作用[8]。
2.1化疗与生物治疗联合 生物治疗与化疗联合即"生物化学治疗"，这一概念早在20世纪90年代提出，是根据肿瘤病理类型、临床分期、发展趋势和肿瘤的分子生物学行为，结合患者的全身情况，有计划的联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以增加疗效及降低毒副作用的个体化治疗方案。有研究显示序贯联合应用CVD+干扰素+IL-2的生物化疗方案，MM患者中位生存期6个月左右，完全缓解率为21%[10]。文献报道显示，诱导生物化疗后获益的MM患者后续给予低剂量IL-2或GM-CSF联合IL-2组与无后续治疗组疗对比，维持治疗组中患者PFS（无进展生存期）和OS分别是8.1个月和18.5个月，无维持治疗组分别是5.9个月和9.3个月，两组差异有统计学意义，且维持组耐受性良好，累积毒副反应不明显[11]。三期临床研究显示，CVD+IFN-α+IL-2生物化疗组与CVD方案化疗组对比中，生物化疗组可以明显延长患者PFS，但两组的OS和1年生存率无统计学差异，而且生物化疗组重度毒副反应发生率较高，目前没有研究能充分证明生物化疗治疗能作为MM的常规治疗[9]，但生物化学治疗在MM临床上的治疗效果是肯定的。
2.2化疗与靶向治疗联合 靶向治疗，通过靶向作用肿瘤细胞的基因而改变其信号传导异常，而达到抑制或消除肿瘤细胞，主要有索拉非尼（sorafenib）、威罗菲尼（Vemurafenib）、抗CTLA-4单克隆抗体、Oblimerson、贝伐单抗。Sorafenib主要从两个方面发挥抗肿瘤作用，其一它可以通过抑制RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另外它又可通过抑制VEGFR 和PDGFR 而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Vemurafenib于2011年，被FDA批准治疗晚期MM的药物，是最早被批准的基因靶向治疗药物。三期临床试验显示，其单药组与DTIC组比较，患者的OS及ORR均明显高于后者；Vemurafenib治疗早期易发生耐药，同时其大剂量的使用引发的关节痛、脱发、致癌性等副作用[8]，使得其单药使用受限。McDermott DF[11]等人二期临床试验比较索拉非尼+DTIC组与DTIC单药组对进展期恶性黑色素瘤疗效，结果显示联合组ORR及PFS明显提高，联合组PFS为21.1w，单药组为11.7w。IPi是一种抗CTLA-4单克隆抗体，其能特异性阻止B7与CTLA-4结合，而引起抗肿瘤反应，临床三期研究对比IPi与DTIC联合组与DTIC单药组对于MM患者治疗分析显示，联合治疗组OS及3年生存率均明显高于单药组[12]。Oblimerson是bcl-2反义寡核苷酸，促进细胞凋亡。临床研究比较Oblimerson联合DTIC与单药DTIC组在MM治疗中疗效分析，结果显示联合组的有效率、PFS为13.5%，2.6个月，而单药组为7.5%、1.6个月[9]。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，可拮抗血管内皮生长因子的促进MM生长及转移作用。2010年美国临床肿瘤学会的关于DTIC联合贝伐单抗的二期临床试验显示，42.4%的患者临床获益（病变稳定+病灶部分缓解≥24w），且PFS较长，毒副反应可控制[9]。
3 物理治疗与其他治疗方法联合
3.1冷冻与外科手术治疗联合 液氮（-196℃）冷冻治疗在临床上使用较广泛，利用其冷冻效应来杀死细胞，MM在约-7-4℃时不能抵御冷冻损伤而遭到破坏，而正常皮肤细胞、黏膜角化细胞及成纤维能耐受-35-20℃而不被冷冻损伤，冷冻破坏癌瘤组织还能激发宿主对肿瘤的免疫反应，同时冷冻使局部血流减慢而导致微循环栓塞、导致细胞缺氧甚至死亡，进而导致局部血流的淤滞，在一定程度上阻止恶性黑色素瘤的转移[13]，因而冷冻治疗在MM治疗中能得到应用。段玉芹[14]等人对56例口腔黏膜恶性黑色素细胞瘤患者治疗结果分析，冷冻治疗加手术联合治疗方案，在3年及5年生存率上，比单纯手术组及单纯冷冻组都高。苏彤等人[15]对口腔黏膜恶性黑色素瘤临床疗效观察分析，其中3例患者进行冷冻加手术治疗，平均生存期56个月。
3.2冷冻与生物治疗联合 蒋盼[16]等人对5例无手术切除指征的晚期口腔恶性黑色素瘤患者临床治疗观察显示，5例患者均采用冷冻联合改良细胞因子诱导杀伤细胞（iCIK）治疗，其平均生存期大于31.8月，且累积副作用不明显。
3.3放疗与外科手术治疗联合 MM对单纯放疗不敏感，曾被认为是一种抗辐射的肿瘤。统计研究显示，术后辅助放疗比单纯手术治疗，在局部病灶控制率上要高于后者；对于淋巴转移大于4个，伴有淋巴结外转移的复发率较高的患者，进行术后放疗对疾病的控制仍然是有益，对于病灶Breslow > 4.0 mm伴有溃疡或者卫星病灶的，使用辅助放疗，对疾病控制是有效的[17]。
4结论
MM患者目前整体治疗效果依然不理想，患者生存期的延长总体上不明显。相信在不久的将来，随着科研工作者对于各种MM治疗方法的机制的深入研究，找到不同疗法间的互补的抗肿瘤机制，结合患者的具体病情，研制出既增强抗肿瘤能力又能降低副作用的多方法联合治疗的个性化治疗方案，让MM整体治疗效果得到进一步提升。
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