[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性进展性的肺部疾病，其发病机制包括气道慢性炎症、肺组织的破坏、肺重塑等。自噬是细胞内的一种分解代谢过程，大量研究提示，自噬与COPD的发生发展关系密切，而这一具体机制尚未得到阐明。本文将对COPD与自噬的相关性研究进展作一综述。
[关键词] 慢性阻塞性肺疾病;自噬;气道慢性炎症;肺重塑
[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）18-0164-05
[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a chronic progressive lung disease， of which the pathogenesis includes chronic inflammation of the airways， destruction of lung tissue， and lung remodeling. Autophagy is a catabolic process in cells. A large number of studies suggest that autophagy is closely related to the occurrence and development of COPD， and this specific mechanism has not been elucidated. This article will review the research progress of the correlation between COPD and autophagy.
[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Autophagy; Chronic inflammation of the airways; Lung remodeling
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性进展性疾病，主要特征为慢性气道炎症所导致的不完全可逆的持续气流受限[1]。其典型的临床表现包括慢性支气管炎及肺气肿，且随着病情的进展，COPD初期所表现的气急、呼吸困难及咳嗽、咳痰等症状可逐渐发展为慢性低氧血症和（或）低氧性呼吸衰竭[2]。此外，COPD还会导致一系列肺外临床表现，包括全身性炎症、心血管合并症、肿瘤、恶病质及肌肉功能障碍、骨质疏松症等[2]。目前已知，在发达国家中吸烟是导致COPD的主要原因，而空气污染则是发展中国家中COPD的主要发病诱因[3]。而在世界范围内，随着吸烟人数的增加、空气污染的加重及人口老龄化的加剧，近年来，COPD的发病率逐年明显增长。根据WHO的统计结果，在2015年，因COPD死亡的人数已高达317万[3]。另有流行病学调查结果显示，在40岁以上人群中，COPD的发病率在5%～19%之间，在导致死亡的疾病原因中已经上升至第3位[4]。因此，对COPD发病机制及临床诊治的研究迫在眉睫。近年来，研究人员针对COPD的发病机制进行了大量研究，研究表明，小气道的炎症和纤维化、肺组织的破坏、肺泡壁的增厚以及肺重塑对COPD的发生发展起到了重要作用[5]。
自噬是细胞内一种高度保守的分解代谢过程[6]，其通过对细胞内受损的蛋白质及细胞器进行降解，产生氨基酸、游离脂肪酸、葡萄糖等，转而为细胞的合成过程提供原料，并为其他代谢过程提供能量[7]。业已证实，细胞内自噬过程发生失衡是导致癌症、神经退行性疾病（如阿尔兹海默氏症及帕金森病）、感染和炎症性疾病（如克罗恩病）、糖尿病、肥胖以及心血管和肌肉疾病等多种疾病的根本原因[8]。近年来，随着对自噬研究的逐步深入，研究人员发现自噬与COPD的发生发展也有着千丝万缕的联系。比如，在细胞发生自噬的过程中产生的一系列标志性产物，如LC3-Ⅰ、ATG4、ATG5、ATG7等，相较于正常的肺组织，均在COPD患者的肺组织中有较高水平的表达[9]。因此，着眼于COPD与自噬之间相关性的研究，也许对阐明COPD发病机制以及发现新的更有效的治疗手段具有重大意义。本文将对COPD与自噬的相关性研究进展综述如下。
1 自噬与肺组织内环境的变化
1.1 自噬与慢性炎症
业已明确，呼吸系统的慢性炎症是COPD的病理生理基础[10]。研究发现，在COPD患者的痰液、肺泡灌洗液中存在大量的中性粒细胞，而在COPD患者的肺组织中亦存在大量的巨噬细胞[11，12]。这些炎症细胞可以释放大量的炎症介质，如相关细胞因子、氧自由基以及酶类，比如蛋白酶等，这些炎症介质及酶类作用于肺组织，将导致肺泡结构的破坏和气流受限[13，14]。而实验研究发现经过香烟烟雾暴露建立的小鼠COPD模型中，肺组织中的炎症水平与自噬水平呈一定的相关性。这一相关性通过何种方式来实现，尚需阐明。Li Y等[15]进行实验研究后认为，在受到烟雾暴露时，花生四烯酸的衍生物氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs）能够通过降低自噬水平起到一定的抵抗炎症的保护作用。他们利用EET抑制基因敲除小鼠Ephx2-/-小鼠进行烟雾暴露，发现肺组织中的炎症水平有一定程度的降低，同时自噬水平也发生了相同水平的降低，提示自噬可能与EET途径相互作用，从而影响COPD患者体内的炎症水平[15]。在细胞内自噬的发生过程中，雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）是一种具有重要抑制作用的蛋白[16，17]。Wang Y等[18]通过对TSC2-MTOR-NF-κB信号通路研究发现，烟雾暴露时，气道及肺泡上皮细胞内自噬受到TCS2-MTOR-NF-κB信号通路的调节明显增加，并能进一步诱导细胞内炎症因子如IL-6、IL-8的大量释放，导致肺内炎症的发生。这一发现进一步证明自噬具有促进COPD患者肺组织内炎症水平的作用。