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[摘要] 本资料旨在介绍人乳头瘤病毒（HPV），及其引起的疾病——尖锐湿疣、扁平疣和宫颈癌的症状和治疗方法，并介绍了人乳头瘤相关疫苗的进展。人乳头瘤病毒是一组小DNA 病毒，目前已鉴定有100余型，多数无害，而高危型有HPV16、HPV18等。HPV 感染人的上皮组织，诱发产生包括尖锐湿疣、扁平疣和宫颈癌在内的多种良恶性增生性疾病。尖锐湿疣又称生殖器疣，好发于男女生殖器及肛周；扁平疣常呈慢性病变过程，好发于青少年面部、手背等处；宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。近年来，对于HPV DNA的检测及分型方法广泛多样，HPV的预防性疫苗的安全性和有效性得到了很好的证实。
[关键词] 人乳头瘤病毒；尖锐湿疣；扁平疣；宫颈癌
[中图分类号] R737 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）13-32-03
HPV and its induced diseases
HUANG Jiayuan
School of Pharmaceutical Sciences， Sun Yan-sen University， Guangzhou 510006， China
[Abstract] This paper aims to provide a brief introduction to human papillomavirus （HPV） and its resulting diseases of condyloma acuminatum， verruca plana and cervical cancer and their symptoms and treatment， as well as the progress of HPV vaccine. Over 100 types of HPV， a group of small DNA viruses， have been identified and most of them are harmless while HPV16 and HPV18 are high-risk types. HPV may infect human epithelial tissue and induce benign and malignant hyperplastic diseases such as condyloma acuminatum， verruca plana and cervical cancer. Condyloma acuminatum frequently occurs in the body genitals and perianal area；verruca plana which often attacks the face or arms of youngsters demonstrates a chronic degenerative processes； cervical cancer is the most common malignancy in the female reproductive tract. In recent years， increasing and varying detections and subtyping methods of HPV DNA have been developed. Moreover， the safety and efficacy of HPV preventive vaccine have been well established.
[Key words] Human papillomavirus； Condyloma acuminatum； Verruca plana； Cervical cancer
人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）（图1）是一种嗜上皮性病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，造成尖锐湿疣（condyloma acuminatum）、宫颈癌（cervical carcinoma）等严重疾病。据统计，在中国2003～2007年宫颈癌发病率为9.62/10万，中标率为5.71/10万，世标率为6.75/10万，在癌症发病构成中排列第7位[1]。我国每年约有15万宫颈癌新发病例，约有8万人死于宫颈癌[2]。对于尖锐湿疣和宫颈癌，尚无很好的治疗手段，但若早发现并采取措施，仍有较高的治愈率。现已有多种灵敏、准确的HPV检测方法。德国科学家楚尔·豪森（Harald zur Hausen）因发现HPV是宫颈癌的病原体被授予2008年诺贝尔生理学或医学奖，这一发现为宫颈癌的治疗思路明确了方向。HPV的预防性疫苗在近几年有了长足的发展，安全性和有效性得到了很好的证实。现今美国等国家正在讨论是否实施强制性的HPV疫苗接种计划[3]。在当前背景下，我们有必要深入了解HPV及其引起的疾病。
1 HPV的概况
人类乳头瘤病毒是一种嗜上皮性DNA病毒，属乳头瘤病毒科（Papillomaviridae），依其感染的上皮所在部位分为皮肤型HPV和生殖道上皮HPV，主要感染生殖道黏膜和口腔、咽部上皮黏膜细胞等，有高度的特异性，诱发产生的疣状增
生乃至引发良恶性肿瘤。HPV的患者和携带者是主要的传染源，主要通过性接触传播、母婴传播和间接性接触传染[4]。HPV在人群中普遍存在，中国癌症基金会2008年发布的数据显示，我国妇女高危型HPV感染率为15%。对于HPV病毒本身，目前尚无特效治愈方法，但健康的免疫系统可以自身清除HPV。
有15型HPV被列为高危型（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82），与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变（CIN Ⅱ/Ⅲ）的发生相关，尤其是HPV16和HPV18；HPV26、53、66被列为潜在高危型，有可能致癌；HPV6、11、40、42、43等被列为低危型，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变。患者中最常见的HPV类型，按感染率排序为16、18、45、31、33、52、58和35[5]。
HPV病毒基因组为闭合环状双链DNA分子，各型HPV基因组DNA长度在7200～8000 bp之间[6]。病毒颗粒直径约55纳米，乳头状瘤病毒感染复层鳞状上皮细胞的基底层，并在被感染的角质形成细胞的细胞核中复制[7]。
2 HPV传播方式
HPV的传播途径有性传播、密切接触、间接接触、医源性感染和母婴感染。主要经高度密切接触传播，嗜皮肤性HPV主要经与感染者病变部位的密切接触而直接传播，或与接触被污染的物体而间接传播。感染者本身病变也可播散接种到身体的其他部位。母婴之间存在垂直传播。生殖器HPV主要经性行为传播。
3 HPV检测方法
HPV检测方法分为细胞学检测、组织学检测、HPV蛋白的检测、血清学检测及基因组检测。传统的细胞学检测方法有巴氏涂片法，薄层液基制片技术、计算机辅助检测技术等；组织学检测采用肉眼或阴道镜观察；HPV蛋白的检测是针对HPV抗原通过免疫学方法检测；血清学方法检测人体血清中是否存在针对HPV产生的抗体；目前所广泛应用的其他方法还有阴道镜检查、组织病理学检查、血清学方法等。基因组检测的方法有PCR类检测方法和Southern杂交法。现在常用的HPV DNA分子生物学检测方法有传统杂交法、杂交捕获法、PCR法等[8]。
4 HPV与尖锐湿疣
尖锐湿疣又称生殖器疣，是由人类乳头瘤病毒感染引起的好发于外阴及肛门的性传播疾病；主要由HPV6或11型引起，两者病因相同，也有相互传染性的病例。初期表现为米粒大小的淡红色丘疹，逐渐增大切数量增多，皮损为柔软、粉红色、菜花状或乳头状赘生物，直径1～10 mm，可能伴有瘙痒、溃烂及感染。
治疗方法[9]有外用药物治疗和物理治疗。对于较小的疣体推荐外用药物，常用0.5%足叶草毒素酊治疗，其药理作用主要是抑制受HPV感染细胞的有丝分裂，引起生殖器疣体坏死、脱落，临床治愈率可达90%。物理治疗方法适用范围更广，有CO2激光治疗、液氮冷冻治疗、高频电治疗、液氮冷冻微波治疗以及外科手术切除。
5 HPV与扁平疣
扁平疣（verruca plana）（图2）是由人类乳头瘤病毒HPV3、10、28、41型感染引起的常见皮肤病。组织病理学表现为棘层及颗粒层角质形成细胞增生、空泡化，导致局部角质形成细胞数量增加和体积增大，在皮肤表面形成一种赘生物[10]。表现为或分散分布、质地柔软、顶部光滑、粟粒至绿豆大、淡褐或的高出皮肤表面的扁平状丘疹。疣的潜伏期为1～3个月，中医称扁平疣为“扁瘊”，“千日疮”。认为多由肌肤腠理不密，风热邪毒侵入体内或体内肝虚血燥，筋气不荣，热毒外发郁积皮肤而发病的。
扁平疣的治疗方法有外用阿昔洛韦、他扎罗汀凝胶，注射聚肌胞等。阿昔洛韦主要通过对病毒DNA多聚酶的抑制和直接掺入病毒DNA链中，抑制病毒DNA合成而显示抗病毒活性。聚肌胞是一种干扰素诱导剂，具有广谱抗病毒作用及免疫抑制作用。皮损下直接注射，通过诱生内源性干扰素而迅速直接抑制病毒DNA复制而起到抗病毒作用。儿童时患扁平疣可能意味着免疫系统功能的低下，以及对于生殖器HPV病变的敏感性，已被证明11～16岁感染过寻常疣的儿童有更高的风险在日后患子宫颈癌[11]。
6 HPV与宫颈癌
宫颈癌（图3）是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。常见为鳞状上皮细胞癌。症状主要为阴道出血和阴道排液。宫颈癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中居第2位，仅次于乳腺癌。我国每年约有15万宫颈癌新发病例，每年约有8万人死于宫颈癌[12]，死亡率约2.8/10万。患者的死亡原因有肿瘤压迫双侧输尿管引起的尿毒症、癌灶侵犯大血管引起的出血、感染以及恶液质等[13]。
德国科学家楚尔·豪森（Harald Zur Hausen）因提出人乳头瘤病毒感染导致宫颈癌发病的学说而被授予2008年的诺贝尔生理学或医学奖。该学说使得对于宫颈癌发病的传统肿瘤研究模式转向到以HPV感染为中心的研究模式[14]。
宫颈癌是目前唯一一个病因明确的妇科恶性肿瘤，与高危型人乳头瘤病毒的持续感染相关。人乳头瘤病毒长期慢性感染子宫颈上皮细胞，在基底层上皮细胞中复制，导致上皮细胞化生不良（epithelial cell dysplasia），形态学发生改变，进而癌化[15]。世界范围内，子宫颈癌患者的HPV感染率为99.7%[16]。有15型HPV被列为高危险株（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82），而以第16型和第18型最为主要[5]。人类乳头瘤病毒的E6与E7基因被认为和致病最有关系，它们作用于抑癌蛋白使细胞周期紊乱。由于宫颈癌对于人乳头瘤病毒的高感染性，对于人乳头瘤病毒感染的检测要优于细胞学检测和阴道镜检测[17]。
对于已感染的宫颈癌，治疗手段有手术疗法，化学疗法及放射疗法。手术治疗一般用于早期患者，手术方式有锥切和全子宫切除术，主要涉及的问题为保留生育功能和卵巢功能。化疗、放疗适用于中晚期患者，顺铂（DDP）是化学治疗宫颈癌应用最广的药物。楚尔·豪森2013年在中国的发言中称，目前全球因宫颈癌死亡的女性人数为每年53.4万人，而全球宫颈癌治愈率已达到50%以上[18]。
7 HPV相关疫苗
HPV疫苗的研究在近年中取得了长足进展，许多疫苗已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，准备进行更深入的研究。目前已经上市的预防性疫苗主要为由GSK开发的Cervarix和MERCK公司开发的Gardasil。临床试验结果证明上述两种疫苗均具有良好的有效性和耐受性，没有严重的不良反应，疫苗有效率均在93%以上，已被100多个国家接受，建议为11或12岁的青少年接种[19]。宫颈癌疫苗在西方国家已开始常规接种，而中国目前刚进入研究阶段。开发对尖锐湿疣和不典型增生以及宫颈癌都有效的HPV疫苗将有重要应用价值和前途。
8 结论
人乳头瘤病毒是一种常见的DNA病毒，感染人体上皮，可能诱发尖锐湿疣、扁平疣以及宫颈癌等疾病。性行为是传播HPV的主要途径，还应加强性卫生教育。对于HPV DNA的检测及分型方法广泛多样，但还应进一步提高检测方法的灵敏度和特异度。人乳头瘤病毒的预防性疫苗在近十年从无到有，有良好的有效性和安全性，已被广泛接受，发挥了巨大作用。尖锐湿疣、扁平疣等疾病的治疗方法虽有多种但成本高、治疗周期长、复发率高。探索由病毒引起的疾病的治疗方法离不开对病毒本身的研究。
[参考文献]
[1] 李霓，郑荣寿，张思维，等.2003～2007年中国宫颈癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤，2012，21（11）：801-804.
[2] 黄平，田晶晶，彭海燕.宫颈癌癌前HPV检测的临床意义[J].中外医学研究，2011，9（29）：140-141.
[3] Ferris DG.Response：Re：Parental Acceptance of a Mandatory Human Papillomavirus （HPV）Vaccination Program[J].The Journal of the American Board of Family Medicine，2010，23（5）：689.
[4] 赵丽琴.年轻宫颈癌的临床病理特点观察[J].中国现代医生，2011，49（6）：94-95，97.
[5] Munoz N，Bosch FX，de Sanjose S，et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].New England Journal of Medicine，2003，348（6）：518-527.
[6] 许雪梅.人乳头瘤病毒及宫颈癌疫苗的研究——解读2008年诺贝尔生理学或医学奖[J].生物化学与生物物理进展，2008，35（10）：1095-1103.
[7] Zheng ZM，Baker CC.Papillomavirus genome structure， expression， and post-transcriptional regulation[J].Frontiers in bioscience： a journal and virtual library，2006，11：2286.
[8] 张姝，倪红霞，许国章.人乳头瘤病毒分子生物学检测方法进展[J].国际流行病学传染病学杂志 ISTIC，2012，39（6）：420-423.
[9] 王千秋，张国成.性传播疾病临床诊疗指南[M].上海：上海科学技术出版社，2007：51-54.
[10] 赵继华.扁平疣发病机制与治疗新进展[J].中国美容医学，2000，13：303.
[11] Syrjanen S.Current concepts on human papillomavirus infections in children[J].Apmis，2010，118（6-7）：494-509.
[13] 温宏武，孙晓梅，刘喆，等.子宫颈癌盆腔淋巴结转移规律及其临床意义[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23（4）：281-283.
[14] 廖秦平，赵健，陈锐.HPV感染的处理原则及HPV检测与随访[J].实用妇产科杂志，2010，26（3）：172-174.
[15] Schiffman M，Castle PE，Jeronimo J，et al.Human papillomavirus and cervical cancer[J].The Lancet，2007，370（9590）：890-907.
[16] Walboomers JMM，Jacobs MV，Manos MM，et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J]. The Journal of Pathology，1999，189（1）：12-19.
[17] Schiffman M，Wentzensen N，Wacholder S，et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute，2011，103（5）：368-383.
[18] 秦逸.诺贝尔医学奖科学家：宫颈癌治愈率达50%以上[OL].沈阳：国际工程科技发展战略高端论坛.http：///jk/2013/04-17/4739079.shtml.
[19] Jemal A，Simard EP，Dorell C，et al. Annual report to the Nation on the Status of cancer，1975–2009，Featuring the Burden and trends in Human Papillomavirus （HPV）–Associated cancers and HPV Vaccination coverage levels[J].Journal of the National Cancer Institute，2013，105（3）：175-201.
（收稿日期：2013-06-03）