摘要：目的 探讨不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平的影响。方法 将急性冠脉综合征患者256例随机分成A组（瑞舒伐他汀10 mg/d，128例），B组（瑞舒伐他汀20 mg/d，128例），另选50例冠状动脉造影检查证实无冠状动脉狭窄者设为对照组。分别于治疗前及治疗后1周、2周收集血液，采用酶联免疫吸附剂法测定血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1浓度。结果 急性冠脉综合征患者血清中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的水平明显高于正常对照组（P<0.05）；A组、B组在治疗后1周、2周VCAW-1、ICAM-1和PAI-1的水平较治疗前降低（P<0.05）；B组在治疗后VCAW-1、ICAM-1和PAI-1水平均较A组低（P<0.05）。结论 瑞舒伐他汀可以有效降低ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的水平，且随着瑞舒伐他汀剂量的增加，其降低ACS患者血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1水平的作用更为显著。
关键词： 急性冠脉综合征；瑞舒伐他汀；血管细胞黏附分子-1；细胞间黏附分子-1；纤溶
酶原激活物抑制剂-1
中图分类号：R541.4 R256.2 文献标识码：B
doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.009 文章编号：1672-1349（2014）09-1050-03
Effect of Rosuvastatin on the Concentrations of Serum VCAM-1，
ICAM-1 and PAI-1 in Acute Coronary Syndrome
Zhang Lizhen，Ma Xiurui，Zhang Zhulin，et al//Shanxi Cardiovascular Hospital （Taiyuan 030024）
Abstract：Objective To explorer the effect of different doses of rosuvastatin on serum concentrations of vascular cell adhesion molecule-l （VCAM-1），intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1），and plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1） in the patients with acute coronary syndrome （ACS）.Methods A total of 236 patients with acute coronary syndrome were randomly divided into A group （128 patients were administrated to rosuvastain 10 mg per day） and B group （128 patients were administrated to rosuvastain 20 mg per day）.Another 50 age-matched healthy subjects who were confirmed no coronary artery stenosis by coronary angiography were eolled as control group.Serum samples of the patients in both A and B group were collected in order to detect the level of VCAM-1，ICAM-1，and PAI-1 before the patients accept rosuvastain and 1 and 2 weeks after the treatment.The level of VCAM-1，ICAM-1，and PAI-1 were measured by Enzyme Linked Immunosorbent Assay.Results Compared with the control group，the concentrations of serum VCAM-1，ICAM-1，and PAI-1 were significantly increased in patients with ACS （P<0.05）.After 1 and 2 weeks of the treatment，the concentrations of serum VCAM-1，ICAM-1，PAI-1 were decreased both in A and B group （P<0.05）.Whereas in the B group，the concentrations of serum VCAM-1，ICAM-1，and PAI-1 were lower than that in the A group both 1 and 2 weeks after the treatment （P<0.05）.Conclusion Significant decreases of VCAM-1，ICAM-1 and PAI-1 in ACS patients were observed at both 1 and 2 weeks after treatment with rosuvastatin，and significantly greater reduction were observed with the increasing dose of rosuvastatin.
Key words：acute coronary syndrome；Rosuvastatin；vascular cell adhesion molecule-1；intercellular adhesion molecule-1；plasminogen activator inhibitor-1
急性冠脉综合征（ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病中最严重的临床表现，是最常见的心血管急症，严重威胁着人类健康[1]。ACS的病理生理基础为动脉粥样硬化，目前，大量研究表明在诸多促动脉粥样硬化因素作用下，血管内皮细胞过度表达血管细胞黏附分子（VCAM-1）、细胞间黏附分子（ICAM-1）以及凝血酶原激活物抑制物-1（ PAI-1）可能是ACS的发生机制之一[2，3]。他汀类药物即羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，是目前国内外公认的具有良好抗动脉硬化作用的药物，他汀类药物不但通过降脂来减少动脉粥样硬化相关临床事件的发生，同时可通过其多效性即保护内皮功能、直接抗炎作用、抑制细胞黏附等作用而发挥抗动脉硬化作用[4]。瑞舒伐他汀作为新一代降脂药物，具有显著的调脂作用，同时还具有稳定斑块和抗血栓等作用[5]，但瑞舒伐他汀是否能通过抗黏附及提高纤溶活性而发挥其抗动脉粥样硬化作用目前尚不清楚。本研究观察瑞舒伐他汀对ACS患者血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的影响，探讨瑞舒伐他汀对ACS的多方面治疗机制，观察不同剂量瑞舒伐他汀对ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象 入选2011年5月—2012年10月就诊于山西省心血管病医院的急性冠脉综合征患者256例，随机分成A组（瑞舒伐他汀10 mg治疗组，128例），B组（瑞舒伐他汀20 mg治疗组，128例），同时设正常对照组50例，为同期接受冠状动脉造影检查证实无冠状动脉狭窄，并且无全身其他部位动脉粥样硬化表现和证据的患者。急性ST段抬高型心肌梗死诊断标准：根据2010年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定的标准[6]。不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断标准：根据2007年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定的标准[7]。所有受试者 2个月内未服任何调脂药物，未使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗者。排除标准：有严重肺、肝、肾、血液及其他器官功能不全者，严重心力衰竭患者；合并有急、慢性感染性疾病、恶性肿瘤以及6个月内有手术病史；合并有自身免疫性疾病或内分泌疾病等。研究设计符合伦理学标准，得到山西省心血管病医院
伦理委员会的批准，并与入选对象签订知情同意书。
1.2 研究方法 瑞舒伐他汀为阿斯利康制药有限公司（10 mg）。分别于瑞舒伐他汀治疗前，瑞舒伐他汀10 mg/d，20 mg/d治疗后第1周、第2周抽取患者静脉血液4 mL，以3 000 r/min的速
度离心10 min，分离血清在-20℃冰箱保存待测，应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1浓度水平。
1.3 统计学处理 采用SPSS 15.0软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 各组临床资料情况 瑞舒伐他汀10 mg治疗组及20 mg治疗组中各有3例患者因病情变化退出本研究，各组间年龄、性别无统计学意义（P>0.05）。A组及B组中主要心血管病危险因素：包括高血压、糖尿病、体重指数（BMI）、吸烟、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等差异无统计学意义（P>0.05）。A组及B组中脑血管疾病、周围动脉血管疾病病史，两组差异无统计学意义。详见表1。
表1 各组临床资料情况
2.2 ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1浓度 急性冠脉综合征患者血清中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1水平在治疗前高于对照组，分别为（706.6±53.60）μg/L vs （560.0±47.2）μg/L（P<0.05）、（375.3±34.6）μg/L vs （276.0±35.2）μg/L（P<0.05）、（955.4±7.9）ng/L vs （942.3±8.1）ng/L（P<0.05）。 A组、B组在治疗后1周、2周VCAM-1、ICAM-1和PAI-1水平均显著降低（P<0.05）；两组相比，B组在治疗后1周、2周VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的浓度较A组低（P<0.05）。详见表2。
表2 A组、B组服药前后VCAM-1、ICAM-1和PAI-1水平比较（x±s）
3 讨 论
ACS是冠心病的危重状态，严重影响着人类的健康和生命，我国心血管疾病患者已达2.3亿，每年约300万人死于心血管病，位居各项死亡原因首位[8]。本研究检测了ACS患者及健康对照组血清中VCAM-1、ICAM-1、PAI-1的水平，结果显示，ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1、PAI-1水平明显高于健康对照组；观察不同剂量瑞舒伐他汀治疗对ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1、PAI-1水平的影响，明确了瑞舒伐他汀治疗可以明显降低ACS患者血清中VCAM-1、ICAM-1、PAI-1的水平，且瑞舒伐他汀20 mg/d强化治疗的效果明显优于瑞舒伐10 mg/d治疗。ACS的病理生理基础为冠状动脉粥样硬化，细胞黏附分子（CAM）是参与动脉粥样硬化发生、发展的重要因素之一[9]。CAM是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附与相互作用的膜表面糖蛋白，分布于白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞及一些肿瘤细胞及肝细胞表面，在动脉粥样硬化病变的形成过程中介导单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与内皮细胞的黏附，促进淋巴细胞聚集，促使单核细胞迁入内皮，摄取脂质转化为泡沫细胞，从而参与形成动脉粥样硬化斑块[10]。根据CAM的编码基因结构同源性及产物的功能特点，可将其归纳为6个家族，每个家族又包括多个成员。VCAM-1和ICAM-1是CAM的主要成员，且是目前研究最多的黏附分子[11]。Ridker等[12]研究表明，可溶性ICAM-1和VCAM-1在ACS患者中的表达明显升高。本研究显示ACS患者血清中VCAM-1和ICAM-1水平明显高于健康对照组，与Ridker等[12]研究结果一致，提示VCAM-1和ICAM-1参与ACS的发生发展。本研究结果同时显示，瑞舒伐他汀治疗后可使ACS患者血清中VCAM-1和ICAM-1水平明显降低，且呈剂量依赖性，提示瑞舒伐他汀可能通过降低VCAM-1和ICAM-1的水平而发挥抗黏附作用，该作用可能是瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化的又一分子基础。
ACS的主要病理机制是冠状动脉内粥样斑块破裂继而引发不同程度的血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全性阻塞，血小板黏附、聚集、体内的高凝状态参与了这一病理过程。纤溶系统的主要生理性激活剂t-PA和t-PA的抑制物PAI（尤其是PAI-1）在维持机体的抗凝-促凝血平衡中起着重要作用[13]。PAI-1与ACS关系密切，ACS患者血浆PAI-1水平显著升高，血液处于高凝状态[14]。阿托伐他汀可以改变凝血系统的抗凝活性，增强ACS患者纤维蛋白溶解活性[15]。辛伐他汀能够改善不稳定型心绞痛患者血管内皮功能，提高纤溶活性[16]。本研究结果显示瑞舒伐他汀治疗可以降低ACS患者血清中PAI-1水平，且作用呈剂量依赖性，提示瑞舒伐他汀可能通过降低PAI-1水平，提高ACS患者的纤溶活性，改善高凝状态，抑制血栓形成。
本研究的不足之处在于，健康对照组与ACS患者组一般资料存在差异，健康对照组中无糖尿病、高血压、脑血管病、周围动脉疾病等疾病，而 ACS患者组合并糖尿病、高血压、脑血管病、周围动脉疾病等比率较高，由于糖尿病、高血压、脑血管病、周围动脉疾病等都有可能会影响血清中VCAM-1、ICAM-1、PAI-1水平，需要增加样本量，筛选不合并其他疾病的ACS患者进行亚组分析。本研究中瑞舒伐他汀10 mg治疗组及瑞舒伐他汀20 mg治疗组的ACS患者两组资料无统计学意义，因此不干扰对于不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1影响的研究结果。瑞舒伐他汀对ACS患者血中VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的作用可能是其治疗ACS调脂外作用的又一分子生物学基础。
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作者简介：张丽贞，女，主任医师，硕士，现工作于山西省心血管病医院（邮编：030024）；马秀瑞、张竹林、朱利军、陈洁，工作于山西省心血管病医院。
（收稿日期：2014-01-14）
（本文编辑 王雅洁）