关键词：糖尿病骨质疏松症；代谢组学；中医；西医
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.07.003
中图分类号：R259.871 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）07-0005-03
糖尿病骨质疏松（DOP）是一种继发性骨质疏松，一旦发病，则具有高度致残致死的风险。其发病机制目前各研究报道的结果不一。笔者通过检索前人研究成果，在总结DOP的中西医发病机理研究进展的基础上，从代谢组学角度，展望DOP的诊断与治疗。
1 西医发病机理
DOP是由于糖尿病骨代谢异常，发生骨矿含量减少，骨密度降低，导致骨质疏松而出现系列临床症状。1型糖尿病引起骨密度（BMD）下降导致骨质疏松的结论较为肯定[1]。由于2型糖尿病患者骨量的变化受多种因素的影响，多数学者认为，2型糖尿病常合并BMD降低甚至发生骨质疏松[2-5]，其可能涉及的发病机理包括以下几种。
1.1 胰岛素不足或胰岛素敏感性下降
胰岛素不足或胰岛素敏感性下降对骨质疏松的发生具有重要意义。胰岛素具有调控破骨细胞的分化和控制其功能的改变的作用，胰岛素缺乏导致骨改建平衡状态的失控，破骨细胞活性增加，是多种代谢性骨病如骨质疏松症、骨硬化症、Paget’s骨病等形成的病理基础[6]。首先，胰岛素有刺激骨细胞摄取氨基酸及刺激胶原生成的作用，故胰岛素缺乏，骨蛋白分解，骨盐沉着障碍，致骨形成减低[7]。其次，胰岛素缺乏或胰岛素敏感性下降可影响维生素1-α羟化酶的活性，使1，25-（OH）2D3
基金项目：广东省科技计划（20110315）
合成减少，造成骨代谢异常，使尿钙排出量增加，致钙磷吸收减少，骨钙动员[8]。再次，胰岛素的缺乏还可刺激骨外组织腺苷酸环化酶的活性增高，使具有促进骨吸收的cAMP水平上升，骨吸收增强，蛋白分解亢进，骨基质合成减少[9]。
1.2 高血糖是危险因子
高度糖基化终产物（AGE）是在无酶催化的情况下，葡萄糖、果糖及磷酸葡萄糖等与生物大分子，尤其是长寿命蛋白，如胶原蛋白、基质蛋白等发生糖基化作用形成的终末产物[10]。糖尿病患者血糖控制不佳的代谢作用也可能导致骨骼质量流失。临床研究表明其不利于骨胶原交联[11]。Takagi等[12]还证实，AGE能刺激破骨细胞的骨吸收及白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-β、IL-6等的形成，促进破骨细胞形成、增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。另外，Balint等[13]通过研究发现，高葡萄糖可以刺激成骨细胞增殖，但抑制对钙的摄取，可能与糖尿病时骨结构改变有关。
1.3 钙、磷、镁代谢紊乱及甲状旁腺素异常
糖尿病会导致钙、磷、镁代谢紊乱。长期的高血糖会导致肾功能异常，多尿和尿糖使肾小管回吸收钙磷减少。低血钙及低血镁继发甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺激素分泌增多，激活破骨细胞，从而使骨钙动员，骨质脱钙，BMD下降[14]。
1.4 血管病变、血黏度增高
糖尿病对机体血脂的代谢及对微血管损害有重要影响，从而影响各个组织的微循环供血情况。邢氏等[15]认为，骨组织供血不足和缺氧，引起骨代谢异常，是导致或促进骨质疏松发展的因素之一。
1.5 骨钙素的影响
骨钙素（BGP）是骨组织细胞外基质中最丰富的非胶原蛋白，与新合成的类骨质的矿化过程有关。其来源于成骨细胞，胰岛素缺乏时成骨细胞合成BGP减少。Lee等[16]研究显示，BGP也可通过促进胰岛β细胞增殖和分泌胰岛素，增强胰岛素敏感性而调节能量代谢。胰岛素与BGP之间相互作用，影响骨代谢。
2 中医病因病机
糖尿病、骨质疏松症分属于中医“消渴”、“痿证”范畴。消渴病机特点为阴虚燥热，病久耗气伤阳，入络兼瘀，其病本在肾，以肾虚为病机关键。在此过程中，与痿证有重要的联系。
2.1 肾虚与骨质疏松
肾主骨，生髓，骨质疏松与肾主骨有重要的关系。肾阴肾阳为一身阴阳之本，而消渴以气津两伤，最后发展为阴阳两伤为基本发病过程，肾虚在消渴的发生和发展中占主导地位。邓氏等[17]运用补肾壮骨冲剂治疗骨质疏松，通过5年追踪观察显示，服用补肾壮骨冲剂能在短期内提高骨质疏松症患者骨矿含量及BMD，并且以后能够较长时间稳定骨矿含量及BMD，降低新骨折率。
2.2 脾虚痰瘀与骨质疏松
消渴可由胃火亢盛，消磨水谷而引起。肾精依赖脾胃运化水谷之精的滋养才能源源不断地得以补充。若患者饮食不节，久嗜肥甘，以致脾胃受困，痰浊内生，清浊不分，升降失常，土湿脾陷，木郁疏泄不遂，则相火外越，肾水失藏。曾氏[18]选择46例DOP患者进行随机对照试验，治以泄浊化瘀汤，结果总有效率为89.1%。
2.3 血瘀与骨质疏松
消渴阴虚燥热，津液大量耗损，血脉空虚，津枯血燥，血行减慢，血滞脉络，形成血瘀。而消渴日久，亦多从血瘀论治。故滕氏等[19]认为应从络病理论论治DOP。陈氏等[20]通过动物实验发现，川芎嗪可以显著降低DOP大鼠多糖（AR）和甲状旁腺激素含量，升高羟脯氨酸、胶原纤维含量，由此认为，川芎嗪对糖尿病大鼠骨质疏松有一定的治疗作用。
3 关于医学代谢组学
3.1 概述
代谢组学（metabonomics）是20世纪90年代末期发展起来的一门新兴学科，是研究关于生物体被扰动后（如基因的改变和环境的改变后）其代谢产物（内源性代谢物质）种类、数量及其变化规律的科学[21]。其关注的对象主要是各种代谢终产物小分子物质（相对分子质量小于1×103）[22]。我们力求分析生物体系（如体液和细胞）中的所有代谢产物的信息。完整的代谢组学研究流程包括样品的采集、预处理、数据的采集和数据的分析及解释；数据分析平台主要为依靠各种分析仪建立起来的数据提取、峰对齐和去噪技术、代谢化合物谱库和生物信息学上的多、单维数据统计方法等[23]。
3.2 医学代谢组学的运用
3.2.1 疾病诊断 人体疾病的发生必然导致机体的代谢网络产物也相应地产生某种变化缺陷。运用代谢组学技术进行分析，可帮助了解疾病过程中及机体内物质的代谢途径，分析疾病代谢标志物的改变，适用于辅助诊断[24]。
3.2.2 药物作用机制研究 疾病的转归及预后必然伴随着代谢网络中的缺陷部分的改善，运用代谢组学技术分析患者治疗前后代谢网络变化，能鉴别和确证药理作用。该技术不仅研究药物引起的内源性代谢物变化，更直接反映药物干预下生物内环境的变化过程[24]。
3.3 医学代谢组学与中医药
中医学的核心思想是整体观和辨证论治。整体观是以五脏为中心，气血津液阴阳为人体物质基础，人与天地相参，天与地的变化，也相应影响人体的变化。辨证论证是通过四诊（望、闻、问、切）来收集临床资料，通过系统的分析做出诊断与治疗。中医认为，中药本身也是系统的，中医治病是通过药物之偏性来纠正人体的偏性。传统中医思想重于功能层面的理解，而对物质结构知之甚少，带有明显的古代朴素唯物主义思想。中药复方成分十分复杂，对单一某个靶点作用可能不是特别强烈，但具有“多组分、多靶点”等特点，采用成分作用分析的方法往往行不通。代谢组学对中药复方的研究有着直接的意义[27]。由于代谢组学具有整体性、系统性、综合性的特点，与中药“多组分、多靶点、整合调节”作用及中医药理论的整体观、动态观、辨证观的特征相吻合，故运用代谢组学的研究方法和研究思路，已成为研究中药的物质基础、作用机理、作用靶标、药效作用、组方依据、配伍规律和毒副作用、中药种质资源以及中医药的临床疗效评价等的重要途径。
4 展望
4.1 代谢组学用于糖尿病骨质疏松症的诊断
DOP发病机制是多方面的，目前仍未发现DOP的关键标志物、关键酶的作用，运用代谢组学可能发现关键的代谢通路，才可能真正明确其准确的发病机制。上述提到，健康者与患者的体液和组织中代谢产物必然存在差别。运用代谢组学技术分析患者与健康者之间、患者治疗前后代谢产物变化，描述DOP发展过程中代谢网络产物变化，期望能寻找DOP的一些特异性的生物标志物。我们可以预计DOP在其病程发展过程中，必然伴随着上述代谢物[骨胶原蛋白、1，25-（OH）2D3、细胞因子IL-1、TNF-β、IL-6、cAMP、BGP等]的变化。分析患者与健康者之间、患者治疗前后代谢产物共性与差异，采用主成分分析技术，分析计数其成分差异对数据变化贡献率大小，采用代谢通路相关数据库，分析代谢物相关的通路是否涉及骨胶原蛋白、1，25-（OH）2D3、细胞因子IL-1、TNF-β、IL-6、cAMP、BGP等可能与DOP相关的代谢产物。
如上所述，DOP的中医临床证型大致经过气阴两虚-阴虚燥热-阴虚及阳-瘀血阻络，各个证型以脾肾不足为根本，在代谢组学的表现方面可以预见的是，DOP的各个中医证型其内在的代谢网络产物各不相同，也有其共性，故代谢组学作为证型诊断的辅助工具，发现其与各个证型相关的代谢通路，亦可发现脾肾不足证相关的代谢通路，为辨证研究提供物质基础的研究依据。
4.2 代谢组学用于糖尿病骨质疏松症的中医治疗
目前，西医对DOP的治疗方法，一方面严格控制血糖，另一方面使用抑制骨吸收和促进骨形成的药物。骨转换抑制剂有：雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、二磷酸盐、钙剂、维生素D和其衍生物等。骨形成刺激剂有：氯化物、合成类固醇、维生素D和其衍生物及甲状旁腺素等。但这些治疗方案费用贵、不良反应相对较大，而中医药具有费用低、不良反应小等很好前景。DOP的中医病机是复杂的、多系统的，但主要与肾虚、脾虚与血瘀有关，治疗上应以健脾益肾活血为治法，从多个靶点、多系统、多代谢通路影响生理病理变化，运用代谢组学技术中核磁氢谱技术，分析患者治疗前后体液及组织中代谢产物的变化，结合模式识别等化学计量学和多元统计分析方法，力图发现DOP代谢的关键标志物及中医作用靶点，为拓展临床应用提供有力的依据。
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（收稿日期：2012-10-08，编辑：梅智胜）