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腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）是细胞层面乃至整个机体层面的能量调节器，能够维持能量代谢供求平衡。AMPK在机体能量较低的状态下被激活（即胞内AMP：ATP比值上调时），通过直接磷酸化下游代谢相关靶蛋白调控其活性，或者调控代谢相关基因的表达，从而促进分解代谢，增加ATP的产生过程（如脂肪酸氧化、糖酵解），同时抑制合成代谢，减少ATP的消耗过程（如脂肪酸合成、糖异生），使机体恢复能量稳态：基于AMPK对能量代谢的调控作用，AMPK的激活剂可能成为防治肥胖、糖尿病等代谢失常症状的有效手段。研究表明，大部分抗糖尿病药物均以AMPK作为潜在靶点之一，例如治疗糖尿病的一线药物二甲双胍和噻唑烷二酬，二者均可激活AMPK，进而改善代谢失常症状。然而，代谢综合征单纯靠药物治疗很难达到理想效果，需要采取综合治疗手段。相关报道表明许多天然营养成分也具有激活AMPK的功效，提示营养干预可能成为除药物治疗外防治代谢综合征的另一种新型有效手段。
本文在介绍AMPK的结构和活性调节以及AMPK对下游代谢调控作用的基础上，着重对几种天然的AMPK激活剂在代谢综合征防治方面的研究进展做综合性阐述。
1 AMPK的结构及其活性调节
AMPK 属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是一个异源三聚体，由负责催化的α亚基（α1或α2）以及负责调控的β亚基（β1或β2）及γ亚基（γl，γ2或γ3）组成。所有亚基都南独立的基因编码，可以组合形成12种复合体。α亚基N末端苏氨酸172位点的磷酸化对AMVIPK的激活起到了关键作用，C末端则起到了连接β和γ亚基的作用。β亚基主要起一个支架的作用连接α和γ亚基，β亚基中心区域的碳水化合物结合模块（carbohydrate bindingmodule，CBM）与结合糖原相关。γ亚基有4个串行重复的胱硫醚β-合成酶（cystathionineβ-syn- thase，CBS）区域，主要作用是为AMP与ATP提供结合位点。
AMPK的激活主要受到上游两条不同信号通路的调控，一条是LKB1调控的AMP依赖性的通路，另一条是CaMKKβ调控的Ca2+依赖性的通路。此外，研究表明转化生长因子β激活的蛋白激酶l（TGFβ -aCtivated kinasel， TAKl）也可能调控AMPK活性。胞内AMP/ATP比值的改变（如缺氧、葡萄糖剥夺等）、Ca2+浓度的改变以及激素、细胞因子、脂肪因子水平的改变均可能导致AMPK的激活。
2 AMPK调控下游代谢
AMPK所调控的下游与代谢综合征相关通路如图1所示。总体而言，AMPK的激活可以上调分解代谢通路，下渊合成代谢通路。在骨骼肌中，AMPK的激活主要通过促进GLUT4由胞浆转位至浆膜提高骨骼肌对葡萄糖的摄取利用，这种转位作用与AS160及TBC1D1的磷酸化相关。AMIPK还可以通过提高浆膜GLUT）的转录活性，增加GLUT4的转录水平来促进葡萄糖的摄取，并且这种促进作用并不依赖于胰岛素的参与。此外，AMPK的激活还可以通过上调PGClα促进骨骼肌中线粒体生成。由于线粒体功能失常与代谢综合征密切相关，这种AMPK激活后对线粒体生成的促进作用可能有效缓解代谢紊乱症状。
代谢综合征中伴随的高血糖症状通常是由于骨骼肌等外周组织对胰岛素刺激下葡萄糖摄取能力的下降，以及肝葡萄糖产生的增多造成的。在肝脏中，AMPK的激活可以下调糖异生相关基因的表达，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phospho-enolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6P）等，这种下调作用可能是通过抑制转录凶子FOXOl 、CREB、HNF4α等实现的，进而减少肝葡萄糖的输出。
除去脂肪组织外，脂质积累主要集中在肝脏和骨骼肌中，与胰岛素抵抗的发生有密切联系AMPK激活后可以抑制脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化。AMPK对脂肪酸合成抑制作用的急性调控通过磷酸化失活ACCl，长期调控通过下调脂质转录因子SREBP-I和ChREBP，进而减少其下游脂质合成基因ACC1及FAS等的表达水平。另一方而，AMPK激活后磷酸化失活ACC2，下调丙二酰辅酶A水平，进而促进脂肪酸氧化。上述AMPK对脂质代谢的调控作用可以降低血浆中游离脂肪酸和甘油三酯的含量，减少组织中脂质积累，改善脂代谢紊乱。
此外，AMPK的激活还可以抑制mTOR通路，进而抑制蛋白质合成，这可能与AMPK磷酸化mTOR的上游TSC2相关。
3 几种天然的AMPK激活剂
目前报道较多的天然AMPK激活剂主要包括白藜芦醇、姜黄索、表没食了儿茶素没食子酸酯、羟基酪醇、苦瓜相关活性化合物以及其他相关人然产物等，大多数天然产物对AMPK的激活机制尚需要进一步探讨。下文将根据上述天然产物机理研究的清晰程度对其研究进展作一综述。
3.1 白藜芦醇
白黎醇是目前公认的一种研究得较清楚的AMPK激性剂。它是从葡萄酒中提取出来的一种人然多盼类物质，化学名为（E）-3，5，4-三羟基二苯乙烯，脂溶性较好，具有抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗代谢紊乱、延缓衰老等功效。在细胞层面上，白藜芦醇可以激活肌管细胞C2C12中AMPK，促进肌管细胞对葡萄糖的摄取，同时上调ACC的磷酸化水平，促进脂肪酸的氧化分解过程。对肝细胞而言也有类似效果，白藜芦醇处理肝细胞可以通过激活AMPK，抑制下游ACC、FAS等脂质合成相关基因的表达，从而减少高糖诱导下肝细胞中的脂质积累。白藜芦醇还可以上调脂肪细胞3T3 -L1的脂联素水平，其机制与AMPK的激活、Akt/FOXOl通路的参与及DsbA-L的上凋相关。在哺乳动物模型中，白藜芦醇同样具有激活AMPK，改善代谢紊乱的作用。在高热量饮食诱导的动物模型中，白藜芦醇可以增加小鼠对胰岛素的敏感性，延长小鼠寿命，这可能与AMPK的激活相关。白藜芦醇可以激活胰岛素抵抗的KKA小鼠肝脏和比目鱼肌中AMPK以及胰岛素信号通路，降低血糖和血清胰岛素水平，缓解胰岛素抵抗症状。在LXR （liver一X receptor）诱导的小鼠肝脏脂质积累模型中，白藜芦醇的处理可以显著降低血清中甘油三酯和胆同醇的水平，抑制肝脏脂质的积累，而这种效应是通过激活AMPK实现的。此外，在许多其他代谢紊乱相关的动物模型中，白藜芦醇也同样具有激活AMPK的作用，如高脂饮食诱导的大鼠模型、STZ诱导的糖尿病大鼠模及db/db糖尿病小鼠模等。人群实验显示，相比二型糖尿病患者对照组，白藜芦醇处理组患者骨骼肌AMPK表达及活性显著上调，同时GLUT4的表达上调，提示白藜芦醇可能通过激活AMPK调控患者骨骼肌能最消耗。从而对二型糖尿病的治疗起到促进作用。近年来，越来越多的研究表明NAD+依赖性的去乙酰化酰SIRT1可能参与到白藜芦醇对AMPK的激活中。 AMPK可能通过转录上调NAD+合成酶Nampt，进而调控细胞内NAD+的水平，激活SIRT1。反之，SIRT1也_可能作用于AMPK 上游，通过调控LKB1的活性和定位进而激活AMPK。由此可见，SIRT1与AMPK具有密切联系，但二者具体的调控关系还需进一步探讨。此外，也有研究表明，白藜芦醇对AMPK相关代谢通路的调控作用可以不依赖于SIRT1的参与。
3.2 姜黄素
姜黄素是目前另一种被研究得较多的AMPK激活剂。它是从姜科植物根茎中提取出的一种疏水性多酚，在咖喱粉中含量较高，是常用的调料和食用色素，化学名为（E，E）-l，7-双（4-羟基-3 -甲氧基苯基）-1，6一庚二烯_3，5-二酮，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病等多种功效。研究表明，姜黄素可以显著降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重及脂肪组织重量的增加，下调小鼠血清中总胆固醇、空腹血糖和胰岛素水平，增强肥胖小鼠对胰岛素敏感性。此外，姜黄素可以通过激活肝脏中AMPK，下调SREBP -lc的水平，进而减少ACC及FAS的表达，抑制脂肪肝的形成，通过激活AMPK，抵制G6P和 PFPCK的活性减少肝葡萄糖的产生。在链脲佐菌素（Streptozocin，STZ）诱导的一型糖尿病人鼠模型中也有类似的结果，姜黄素可以通过抑制AMPK-SREBP-1c通路，降低大鼠肾脏中甘油三酯的积累，通过激活LKBI-AMPK通路进而增强脂肪酸和葡萄糖的氧化分解，部分改善骨骼肌以及肌管细胞L6中的胰岛素抵抗症状。姜黄素对肌管细胞L6葡萄糖摄取的促进作用可能是通过AMPK-p38 MAPK通路实现的。姜黄索还可以存在db/db小鼠结肠粘膜中激活AMPK，降低COX一2表达，抑制NF-kB的活性，对氧化偶氮甲烷诱导的肥胖小鼠结肠癌痫变的发展。此外，有研究表明姜黄素可以和胰岛素协同作用增加肌管细胞C2C12中AMPK/ACC的磷酸化水平，促进GLUT4的转位，而这种协同作用在EGCG与胰岛素的组合中并未观察到。
3.3 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）
EGCC （epigallocatechin -3 -gallate）是绿茶茶多酚的主要组成成分，水溶性较好，因为具有特殊的立体结构，抗氧化活性很强，在抗肿瘤、心血管疾病以及代谢紊乱相关疾病中起了重要作用。最近的研究表明，EGCG也具有激活AMPK的作用：EGCG可以抑制分离出的肝细胞中糖异生关键基因的表达减少肝葡萄糖的产生，这种抑制作用依赖于ROS -CaMKKβ-AMPK通路的激活。EGCC还可以通过激活ROS-AMPK通路抑制脂肪细胞3T3 -L1中脂质积累。研究表明，将大鼠肌管细胞L6暴露于地塞米松的环境下可以通过模拟糖尿病增加胰岛素受体底物-1 （insulin re-ceptor substrate 1，IRS-1）丝氨酸307的磷酸化水平，降低AMPK和AKT的磷酸化水平，抑制GLUT4的转位和葡萄糖的摄取。EGCG的处理可以通过激活AMPK和PI3K/Akt通路改善上述地塞米松诱导的胰岛素抵抗症状。蛋白质组学分析表明，EGCG对游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）诱导的肝细胞HepG2中脂质积累的抑制作用可能与AMPK的激活相关，通过将部分FFA转向氧化分解方向，进而减少了胞内脂质和甘油三酯的累积，同时抑制了肝糖原的异生。在Wistar大鼠中，同时注射EGCG可以缓解静脉注射FFA诱导的外周胰岛素抵抗，这可能是通过降低氧化应激、减少PKCO的膜转位、激活AMPK信号通路以及改善胰岛素信号通路来实现的。
3.4 羟基酪醇
代谢综合征通常伴随着炎症反应和心脑血管疾病的发生。“地中海膳食”可以降低癌症、动脉粥佯硬化、心血管疾病以及炎症等疾病的发病率，目前认为橄榄油在其中起了重要作用。而从橄榄油中提取的一种多酚类物质——羟基酪醇（hy-droxytyrodol， HT）近年来受关注较多，化学名为3，4-二羟基苯基乙醇，属于两性分子，脂溶性与水溶性均较好。研究表明，在过氧化氢诱导的血管内皮细胞氧化损伤模型中，HT的处理可以激活AMPK，进而激活FOXO3a，促进FOX03a由胞浆人核的转运，进一步上调过氧化氢酶的表达水平，减少过氧化氢诱导的氧化损伤，增强细胞的抗氧化能力。上述研究提示HT可能通过激活AMPK及其下游相关通路预防与代谢综合征相关的心血管疾病的发生。此外，在实验室前期的工作中我们发现HT处理脂肪细胞3T3-L1 30 min后可以显著增加细胞内AMPK和ACC的蛋白质磷酸化水平、PPAR-α、PPAR-γ和CPT-1的miRNA水平以及细胞上清液中FFA的含量，提示HT可能通过激活AMPK，抑制ACC的活性，上调脂肪酸氧化相关基因的表达，从而抑制了脂肪酸的合成，促进了脂肪酸的氧化分解过程。同时，我们还发现HT处理可以显著增加脂肪细胞PGClα的表达及转录活性，从而促进脂肪细胞线粒体的生成，这可能也是通过上游AMPK的激活来调控的。我们的最新研究结果表明，HT对高脂饮食诱导的肥胖小鼠及db/db糖尿病小鼠的代谢紊乱症状具有显著改善作用，其机制可能是通过于AMPK下游的SREBP-lc/FAS通路来实现的。
3.5 苦瓜相关活性化合物
苦瓜中90%以上的成分是水，除此之外还含有蛋白质、脂肪、糖类、维生素、无机盐以及苫瓜苷、苦瓜素等特殊成分。苦瓜具有清热解毒、抗炎、抗肿瘤、提高免疫力的作用，还可以降低体重、血脂和血糖，改善糖尿病等代谢紊乱症状。苦瓜的果实、茎、叶、种子等部位，以及苦瓜的水提取物、醇提取物等均具有抗糖尿病的作用。苦瓜中抗糖尿病有效成分的探索一直是目前研究的热点，已报道的有苦瓜蛋白、苦瓜素、生物碱、多肽类以及三萜类化合物等。最近的研究更是表明，苦瓜相关活性化合物对血糖和血脂的调节作用可能是通过激活AMPK来实现的。从苦瓜中提取的几种苦瓜苷在肌管细胞L6及脂肪细胞3T3 -L1中均可以激活AMPK，刺激GLUT4的转位。同时，这几种苦瓜苷还可以在胰岛素敏感及胰岛素抵抗的小鼠中增强脂肪酸氧化和葡糖糖利用水平，这些效应均与AMPK的激活相关。苦瓜衍生的三萜类化合物可以在体外实验和体内实验中激活AMPK，促进GLUT4的转位，提高葡萄糖利用率，改善胰岛素抵抗症状，而这种AMPK的激活是通过上游CaMKβ调控的。在动物模型中，经过4周苦瓜提取物（momordica charantia extract，MCE）的饲喂可以显著降低高脂饮食诱导的小鼠内脏脂肪重量和血糖水平，增加小鼠肝脏中AMPK的磷酸化水平，减少PEPCK的表达以及葡萄糖的输出。此外，MCE还可以通过抑制AMPK下游SREBP-lc及脂肪酸合成相关酶的水平降低血清中甘油三酯的水平，但MCE中具体起作用的活性成分还需进一步探讨。
3.6 其他天然AMPK激活剂
α-硫辛酸是与线粒体代谢相关的一个辅酶，可以通过抑制下丘脑AMPK减少摄食，降低体重。在外周组织中，α -硫辛酸町以激活骨骼肌AMPK促进葡萄糖的摄取利用，激活肝脏中AMPK抑制脂质积累，还可以激活脂肪组织中AMPK，部分改善胰岛素抵抗症状。此外，α-硫辛酸在肌管细胞C2C12、脂肪细胞3T3-L1、肝细胞HepG2以及胰岛β细胞中也具有激活AMPK调控代谢的作用。其他改善代谢紊乱作用的天然AMPK激活剂还包括黄连素、人参提取物、黄芩提取物、橘皮类黄酮等。因为本文主要侧重于营养干预，而这些活性物质许多属于中药的范畴，这里就不再一一赘述。
4 AMPK激活剂存在的挑战与问题
AMPK激活剂可以通过调控糖代谢与脂代谢改簿代谢紊乱症状，但是目前仍存在一些挑战与问题。首先我，是AMPK亚型特异性的问题。AMPK总共能组成12种复合物亚型，但是并不确定是否所有亚型被激活至同一程度才可以在体内达到改善代谢紊乱的最好效果。并且，同种物种不同组织以及不同物种同种组织中AMPK的亚型组成均不同，因此，探索具有亚型特异性的AMPK激活剂成为目前的挑战之一。另一个挑战是探索具有组织特异性的AMPK激活剂。在肝脏、骨骼肌等外周组织中激活AMPK可以增加脂肪酸氧化分解、提高葡萄糖的摄取、减少葡萄糖异生，从而改善代谢紊乱症状，但是在下丘脑中激活AMPK则会增加摄食，引起体重的增加。因此好的AMPK激活剂应该起到在外周激活，在下丘脑抑制的作用，比如α -硫辛酸。此外，AMPK激活剂普遍存在一些副作用，大多数激活剂为问接AMPK激活剂，都是通过抑制线粒体复合物中的一个或者几个，导致ATP产生受阻，进而激活AMPK的，具有一定线粒体毒性，只有少数通过Ca2+调控AMPK活性，如苦瓜中的某些活性成分。因此，探索直接的、可以模拟AMP功能的AMPK激活剂也是今后研究的方向之一。
5 小结
代谢综合征产生的根本原因足能是量代谢的失衡。作为细胞和整个机体的能量调节器，AMPK的激活可以增强肝脏、肌肉和脂肪组织的能量代谢，通过调控糖代谢与脂代谢相关通路，改善肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗等代谢紊乱症状。因此，AMPK的激活剂有望成为防治代谢综合征的有效手段。一些传统的抗糖尿病药物均以AMPK作为潜在靶点，然而单纯的药物治疗很难达到理想治疗效果。许多天然营养成分也具有激活AMPK的功效，提示营养干预可能为代谢综合征的预防与治疗提供更广阔的前景。