性别发育异常（disordersof sex development，DSD）是指由于先天性的染色体、性腺或性别解剖结构发育出现异常，是疾病谱广泛、有不同病理生理改变且临床表现各异的一组疾病，最常见于新生儿或青少年。新生儿常表现为生殖器异常，而青少年则表现为青春发育期异常的性发育。目前，国内大多数DSD由于外生殖器异常（解剖畸形）而直接送诊至小儿（泌尿）外科医师，但随着对DSD的深入研究，国际上已形成共识，即DSD的基本临床评估（内外生殖器及内分泌激素）、诊断建立（包括染色体、基因诊断）、患儿及家庭的心理评估、性别分配、外科手术选择（策略安排）、潜在的生育能力保护、激素的（终生）替代及长期的追踪观察等一系列工作已非小儿（泌尿）外科单一学科能承担，而是需要小儿内分泌科、小儿（泌尿）外科、临床心理科、遗传学科、影像学科及其他相关学科的共同参与，即对DSD患儿进行个体化治疗需要有经验的多学科团队（MDT）来完成。
一、DSD的新旧名称及分类
一直以来，由于DSD的多样性且经常无法确定病因，导致其分类和诊断较为混乱。近年来，随着细胞和分子遗产诊断技术的快速提高，越来越多的DSD病因得以探明。在此背景下，2005年50位国际顶尖专家集聚美国芝加哥，开创了具有里程碑意义的共识，将John Money理论（1955年～1990年）过渡到芝加哥共识。该共识将DSD进行了新的分类和使用新的名词来代替既往使用过的名词。在此共识发表两年后，国际上发表的文献基本都已采用了新的分类和新的名词。新的名词用DSD来替代两性畸形（intersex）。新的分类将DSD按性染色体分成以下三类：
46，XX DSD：主要与SRY基因易位、雄激素过量有关；
46，XY DSD：主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、利用障碍有关；
性染色体DSD：主要与性染色体核型异常有关。
该分类替代了以往按性腺来分类。在这三个分类下，又进行亚分类，分性腺发育异常、雄激素合成异常、雄激素作用异常、雄激素过多异常、间质细胞缺陷、苗勒管永存综合征、苗勒管发育缺陷、非特异性雄性化不全病症及其他，在每个亚分类中根据细胞及分子遗传检查结果来明确诊断。
二、病因研究现状
随着对性别发生和分化的不断深入研究，目前已明确在人类性别发育过程可分为性别确定和性别分化两个连续的步骤，性别确定是指一系列基因表达而使未分化并具有双向潜能的性腺向睾丸或卵巢发展。性别分化则是一旦睾丸或卵巢形成，其分泌的激素将促使机体的性别分化，睾丸分泌的激素对于男性内外生殖器的发育是必需的。2013年，已知参与性别确定、性别分化及引起性腺功能减退症的基因超过59个。近年来，随着分子生物技术的提高，尤其是染色体微阵列和外显子测序技术的应用，DSD的许多病因能快速准确地被检测出，如DSD的转录因子SOX9、SFl和WTl，此外，hedgehog、WNT、细胞周期蛋白依赖性激酶和Ras/MAP激酶信號通路的异常，也被发现与DSD有关。染色体微阵列分析及其他技术已能将缺失、重复、纯合子、杂合子和调控区域改变用来解释临床上DSD的不同表型。因此，有建议将分子生物检测作为一线评估内容，因为，这样可以快速建立诊断，从而为后续治疗提供依据。目前，国内已有不少生物技术公司与各大医院建立了合作，随着检测费的逐步降低，预计不久的将来，DSD的分子遗传学检查将成为常规检查。因此，小儿（泌尿）医师有必要掌握相关的知识，对常见基因检测发现的异常，能够进行解释并用以指导临床工作。
三、临床评估及诊断
在芝加哥共识中，下列情况建议进行DSD的评估：①明显的生殖器模糊；②明显的女性外生殖器伴有阴蒂增大、大阴唇后融合、或腹股沟/大阴唇肿块；③明显男性生殖器伴有双侧隐睾、或小阴茎、或单发的会阴型尿道下裂、或轻中度尿道下裂伴有隐睾；④有DSD家族史，如完全性雄激素不敏感综合征（complete androgeninsensitivity syndrome，CAIS）；⑤生殖器外形与产前染色体检查不符合；但其中第3条标准较为宽泛，在国内，这样需要进行DSD评估的病例将大幅度增加，从而增加工作量及患儿花费。
临床大多数DSD患儿在新生儿时即被发现，部分在青少年时期发现，可能就诊的原因：
①患儿生殖器不典型；②女童腹股沟疝囊内发现睾丸样物；③青春期发育不全或发育延迟；④女性男性化；⑤原发性闭经；⑥男孩乳房发育；⑦男孩周期性血尿等。
除了病史、家族史、体检包括外生殖器雄性化评分Prader和EMS外，一线的评估包括染色体、双侧性腺是否可及、盆腔超声检查苗勒管结构（输卵管、子宫）、AMH、17-羟孕酮、睾酮、皮质醇、雄烯二酮、促性腺激素和尿液分析，其中AMH的重要性超过睾酮，当超声无法显示内生殖器情况，可行核磁共振、生殖道造影和腹腔镜检查。二线的评估是在一线评估获得的证据基础上进行，包括通过HCG激发试验后检测睾酮、雄烯二酮、双氢睾酮、11-脱氧皮质醇、17-羟孕烯诺龙水平，此外，还可以进行LHRH、ACTH激发试验，性腺活检及遗传学基因检测。在国内，由于各地区各单位能进行的各种激素水平检测及分子诊断常有较大差异，发达地区可能检测的项目较多，而偏远地区则较少，因此，进行性腺活检从而获得确切的病理诊断，目前仍不失为重要的诊断手段。
四、DSD的治疗
1.性别分配（gender assignment） 性别分配目前仍是DSD处理中最具挑战的项目，其基本原则是：①应避免在MDT专家评估前对新生儿DSD进行性别分配；②评估和长期管理应在一个有丰富经验的MDT中心进行；③所有的DSD病例都应该得到一个性别分配；④与患儿及家属开放交流是必不可少的，并鼓励参与决策；⑤患儿和其家庭的关切必须得到尊重和重视；进行性别分配需要考虑的因素包括诊断、幼年时期的性特征（Gender identity）、内外生殖器情况、手术方案选择、终身激素替代和潜在的性功能和生育能力。46，XX CAH（先天性肾上腺皮质增生症）在西方国家由于通常在新生儿甚至胎儿（无创DNA筛查）获诊，因此，几乎所有病例均性别分配为女性。在欠发达国家和地区，有部分病例误诊，按会阴型尿道下裂手术矫治，或延误至青春发育期或成年后获诊，经过严格的心理评估后可将性别分配为男性。46，XY DSD的性别分配常常较为棘手，只有46，XY CAIS目前公认都应性别分配为女性，因为现有证据显示这一人群成年后多对自身女性性别满意，并能获得满意的性生活。约有60%的5d还原酶缺乏DSD在幼儿时期性别分配为女性，但到青春发育期均要求转为男性。17-β羟类固醇脱氢酶缺乏DSD，成年后大多数表现为男性特征。在部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）中，由于雄激素合成障碍和不完全的性腺发育不全，不论幼年时性别分配为男性或女性，成年后约25%对此不满意。对于小阴茎，有限的证据显示不论最初性别分配为男性或女性，成年后均不要求变性。最近的研究显示46，XY DSD中的性腺发育不全、雄激素合成障碍、PAIS，不论其外生殖器雄性化评分如何，越来越多的在最初的性别分配中被选择为男性，即性别分配不再完全依赖外生殖器的形态，即使幼年时期手术效果不理想，成年后仍能通过其他手术或治疗来弥补。
目前仍然有观点认为性别分配需要至青春发育期或以后，待患儿有完全自我意识时来决定性别归属，在幼年由医生和家长替他们做的性别分配是侵犯了他们的基本人权。因此，目前有少数西方国家，在新生儿注册时允许第三性别，即最后的性别待成年后患者自行决定。
2.激素替代治疗 激素替代治疗包括肾上腺皮质激素、雄激素或雌激素的替代。目前我国尚没有儿童DSD性激素替代的指南。DSD激素治疗的目的是改善患儿总体的性生理健康、完善男女性解剖的要求及长期的预后。有时性激素治疗还可以避免不必要的生殖器和性腺的手术。但性激素治疗也有许多不良反应，必须做好效益与风险的评估，充分告知家长并获得知情同意。此外还应尽量避免因生殖器或性腺手术引起的激素替代方案的重大改变。治疗婴儿小阴茎，外源性睾酮可以促使雄激素激增及阴茎生长。阴茎的增加长度取决于对睾酮的敏感性。DSD男童青春期发育通常在12岁，14岁才开始青春期发育则为青春期延迟，DSD患儿使用低剂量的睾酮并且在2～3年逐渐增加到成人剂量，可以防止青春期发育延迟。睾酮的使用方式有肌注、口服、外用。常用的睾酮包括睾丸激素、睾酮凝胶和睾酮贴片等。
对于PAlS，主要是由于雄激素抵抗发挥不了正常效应，因此临床上通常用高于正常雄激素5倍的剂量克服机体雄激素抵抗的问题。机体内睾酮经芳香化酶作用转变为雌激素，在雌激素作用影响下男性乳房发育，通常可以手术或者使用芳香化酶抑制剂。5-α还原酶缺乏导致体内睾酮转化为生物活性更强的双氢睾酮受损从而发生DSD，过去临床上曾使用大剂量的睾酮治疗。另外也有個别报道局部使用2.5%的双氢睾酮凝胶获得较好的疗效。
DSD女童青春期发育通常在11岁、13岁才开始青春期发育则为青春期延迟。治疗DSD通常使用低剂量的雌激素，1～2年后逐渐增加到成人剂量。女童子宫月经初潮出现用孕酮治疗。青春期发育通常选择17B雌二醇，口服或经皮下给药。
CAIS由于雄激素受体完全缺陷引起的睾丸女性化综合征，其治疗主要包括预防性腺肿瘤的发生而采取性腺切除术，其次以青春期后适当的激素替代治疗。在CAIS中，由于下丘脑-垂体系统中睾酮受体缺陷，睾酮对下丘脑-垂体系统的负反馈异常而导致LH水平升高，升高的LH又刺激睾丸增加睾酮和雌激素的分泌，因而通常CAIS中睾酮和E2为正常男性水平或高于正常男性，但低于正常女性水平，表现为乳房发育尚可，但乳头发育稍差。由于雄激素对骨的作用缺乏，容易引起骨质疏松，故有研究提出使用雌激素替代治疗。目前46，XX CAH的激素替代治疗已有标准的治疗方法。
3.外科的选择 分析各项评估结果，与MDT成员及家长讨论性别分配，明确方向后确定手术方案，分析重建手术的难易及利弊、制定从幼年至成年的手术计划，要特别考虑成年后的性功能及生殖能力。
雄性化的女性46，XX DSD最常见于CAH患儿，女性化手术的基本步骤包括：①阴道成形术，将尿生殖窦向下游离，将汇合的阴道与尿道分开；②阴蒂缩短成形术，将肥大的阴蒂保留神经血管束，切除海绵体后缩短成形；③会阴成形术重建大小阴唇，但该手术是在2～6月龄施行最佳还是青春发育期以后进行，目前还有争议，主要是缺乏质量较高的询证医学证据。此外，由于CAH患儿的雄性化程度不同，是何种程度需要手术，还有争议。芝加哥共识认为外生殖器重建，功能应比外观更重要，不论手术中如何保护好神经，阴蒂的感觉都会受损，从而影响成年后勃起敏感性和性高潮的发生，因此建议是在外生殖器Prader评分3分以上才手术，但这个建议不论在西方国家还是在中国，目前似乎较难被广泛接受，一个明显肥大的阴蒂会给患儿及家庭带来巨大的心理压力。
雄性化不足的46，XY DSD主要表现为隐睾、尿道下裂和小阴茎。隐睾目前的手术年龄推荐为出生后6～12个月，不可触及隐睾首选用腹腔镜进行探查及下降术。尿道下裂的程度轻重应在手术中确定，如尿道板发育良好，首先要考虑应用保留尿道板的手术方式，对于重度尿道下裂，目前大多数外科医师考虑分期重建。对于单独或合并存在的小阴茎，由于可能存在激素抵抗，在首次手术前需要向家长告知可能至成年后还需要阴茎增大或其他阴茎整形手术，不要让家长抱有不切实际的期望，要告知家长患儿成年后性功能包含的内容不仅仅是阴茎伸直顶端能排尿那么简单。CAIS和PAlS性别分配为女性的睾丸，为防止发生恶性变，需要手术切除，可以在幼年或青少年时期，目前主流观点是到青少年时期再切除，因为那时睾丸产生的雄激素可以被转化为雌激素。按男性抚养的混合性性腺发育不全的条索状性腺应该在幼年时期切除，按女性抚养的双侧条索状性腺也应在幼年切除，按女性抚养的雄激素合成障碍的睾丸需在青春发育期前切除。
4.心理支持 DSD患儿在完成性别分配及之后的治疗中，常需要多次手术，其外生殖器外观常与正常儿童有明显差别，家庭成员常表现为严重的焦虑，这些都需要长期的心理评估和干预，但参与DSD干预的心理科医师应该了解DSD的基本知识。而作为小儿（泌尿）外科医师需要了解性心理发育的基本概念：①性别特征（gender identity），指个人的表现为男性或女性；②性角色（genderrole），指与性别相关的行为，通常男孩女孩在3岁以下即可表现出明显差异，如玩具的选择、身体的攻击性等方面，但DSD患儿常会表现出模糊；③性取向（sexual orientation），指色情爱好的方向，如异性、双性或同性，包括性行为、性幻想和性吸引。
性心理的发育受多种因素的影响，如胎儿时期的雄激素暴露、性染色体、大脑结构、家庭及社会因素等。性不满意是指对拥有的性别不满，不论正常或DSD人群均存在，但DSD人群要明显多，其原因目前仍了解不多。上述影响性心理发育的因素仍不能在幼年预测成年后的结果。DSD人群常发生性厌恶或缺乏性唤醒，临床调查发现其性生活明显少于正常人。目前，临床心理科医师已有多种心理评估量表来评估DSD处理中的各种心理问题。
由于多数DSD的发现是在新生儿时期，而最终治疗结果的评估常需要追踪30年或以上，这也是当前多数DSD疾病处理缺乏高等级询证医学证据支撑的原因。中国由于人口基数大，DSD患儿数较多，有必要在国内能够接诊和处理DSD的医疗中心建立相应的数据库，并对DSD患儿进行长期的跟踪随访。多中心合作更是可以探索出符合中国特色的DSD处理临床路径或指南。（编辑 陆思寒）