【摘要】胰岛素作为一种重要的调节能量代谢的肽类激素，其在外周的作用被广泛深入地研究，但胰岛素在脑内的来源和生理意义一直不为人透彻了解。近些年研究发现在脑内，胰岛素不仅可以通过调节下丘脑神经元分泌摄食相关的激素，引起机体食欲减退，体重下降。胰岛素通过抑制神经元凋亡，调节离子型谷氨酸受体。胰岛素还可抑制tau样蛋白过磷酸化、淀粉样蛋白沉积，从而促进神经元的生存、调节突触重塑，改善认知功能。此外，胰岛素可介导脑血管的舒张与收缩功能，并调节血脑屏障对某些物质的选择透过。探讨胰岛素在脑内的作用，研究胰岛素影响认知功能的机制，将为神经退行性疾病提供治疗新思路。
【关键词】脑；胰岛素；认知功能
【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.12..02
Research progress on the role of insulin in the brain
WANG Shu
（Cadet brigade of the fourth military medical university，Shanxi Xian 710032，China）
胰岛素是机体内调节能量代谢的重要激素，由于血脑屏障的存在，人们一直认为胰岛素不可进入中枢神经系统。因此，胰岛素在脑内的作用曾一度不被关注。自从1978年Harankova报道用放射免疫法在脑提取液中检测到了胰岛素[1]，胰岛素在中枢神经系统中的作用才开始被人认识。随着研究的深入，人们发现在中枢神经系统中胰岛素具有不同于外周作用的独特作用。这些作用包括调节摄食、认知功能、脑血管功能和血脑屏障对物质的选择透过。本文将综述近期脑内胰岛素作用的研究进展。
1 对摄食、机体能量代谢的调节作用
脑内胰岛素对摄食的影响与外周不同，可以引起机体食欲减退，造成体重下降。抑制脑内胰岛素信号通路可以增强食欲，从而使体重增加并造成外周胰岛素抵抗。而外周营养的摄入也会相应触发脑内一系列的神经化学反应，弱化摄食刺激物，活化包括胰岛素在内的可以引起食欲减退的因子，从而减少食物摄取。另外，曾有人向第三脑室注射胰岛素，发现胰岛素可抑制下丘脑弓状核分泌神经肽Y，从而促进下丘脑室旁核二级神经元分泌可抑制食欲的促肾上腺皮质激素。该激素可以影响神经元代谢，调节摄食行为和能量代谢。
2 对认知功能的调节
近年来，临床试验发现鼻喷胰岛素可以改善阿尔茨海默病的认知功能障碍。对胰岛素缺乏、胰岛素抵抗病人和啮齿类实验动物模型的认知功能功能评估提示胰岛素可改善认知功能。研究发现，阿尔茨海默病患者脑中胰岛素信号通路出现脱敏。并且，使用具有葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的肠促胰素的长效类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病两个月后，糖尿病患者认知功能改善、脑内淀粉样蛋白沉积减少、炎症、淀粉样前蛋白和低聚物的水平降低，LTP效应增强[2]。
类比胰岛素在外周的作用，胰岛素在脑内也可能通过促进葡萄糖代谢和糖原合成影响神经元活动。比如血糖升高条件下可能引起高糖厌氧代谢造成细胞乳酸中毒。外周胰岛素通过作用于葡萄糖转运受体1～5（GLUT1～5）发挥作用，其中葡萄糖转运受体4（GLUT4）对胰岛素的敏感性最高，但是脑内主要存在的是葡萄糖转运受体3（GLUT3）。因此，认知的改善是否与神经元的糖代谢途径有关，在这一点上存在争议。因此还有待考证。
3 对脑血管的调节作用
糖尿病人常常表现出内皮细胞依赖性的血管舒张功能受损。对于脑血管来说，脑内的胰岛素样生长因子1既可被脑内的脉管系统产生，又可作用于脉管系统、神经细胞和神经胶质细胞[3]，这也提示了胰岛素与脑血管之间的关系。此外，用PCR和免疫组化技术都可检测到胰岛素受体在脑动脉和脑内微血管的内皮细胞中表达。研究发现，胰岛素可以介导脑血管的收缩与舒张，并受某些条件调节，如一氧化氮合成酶可削弱胰岛素诱导的脑血管舒张，而抑制细胞色素P450的表达可以加强这种条件下的中枢神经系统中血管舒张。而且实验者利用分离出的脑动脉和血管内皮细胞进行western blot实验，发现胰岛素处理组中Akt的磷酸化作用较空白对照组强，提示胰岛素可能通过激活Akt发挥其对脑血管的调节作用。有实验发现，胰高血糖素可以减少脑外伤后中枢神经系统中谷氨酸盐聚集的含量，通过上调cAMP的含量，改善受损的脑血管舒张作用，减少神经元的损伤，提高鼠类动物神经学评分，鉴于胰高血糖素与胰岛素之间存在的内分泌调节关系，此实验提示了胰岛素与脑血管功能之间的关系。另有研究认为外周胰岛素抵抗造成的腦血管反应性降低，是在代谢类疾病患者发生的脑功能下降的重要原因之一。
4 对血脑屏障功能的调节作用
胰岛素还可影响血脑屏障对某些物质的选择透调节血脑屏障的功能。研究表明胰岛素可以促进酪氨酸和色氨酸穿过血脑屏障。脑内这两种氨基酸含量增加可相应造成五羟色胺和儿茶酚胺含量增加，而这两种物质均为重要的神经类物质，因此这也可能是胰岛素在脑内发挥脑功能调节作用的一个途径。但是直接调节还是间接调节，具体过程是什么仍不清楚。
综上所述，胰岛素在脑内发挥重要作用，在许多方面人们对其研究尚处于初级阶段。胰岛素对认知功能的影响，其作用机制的解析，将可能为诸多信号传导受损的神经退行性疾病提供切实可行的治疗手段。
参考文献
[1]Havrankova，J.， et al.， Identification of insulin in rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A，2012，75（11）：p.5737.
[2]McClean， P.L. and C. Holscher， Liraglutide can reverse memory impairment， synaptic loss and reduce plaque load in aged APP/PS1 mice， a model of Alzheimer"s disease. Neuropharmacology，2014，76，57-67.
[3]Sonntag， W.E.， et al.， Insulin-like growth factor-1 in CNS and cerebrovascular aging. Front Aging Neurosci，2013，5，27.
本文编辑：王 琦