【关键词】 白细胞介素-6；白细胞介素-6受体；食管癌
文章编号：1003-1383(2007)02-0199-03中图分类号：R 735.1文献标识码：A
白细胞介素-6（IL-6）的研究始于上世纪80年代初，曾经被命名为β2-干扰素（IFN-β2）［1］、杂交瘤/浆细胞瘤生长因子（HPGF）、B细胞分化因子（BCDF）、B细胞刺激因子-2（BSF-2）、溶细胞性T细胞分化因子（TCDF）、26 KDa诱导蛋白和肝细胞刺激因子（HSF）等［2］。从发现至今国内外学者对其结构、生物学特性、作用机制及临床应用等做了大量研究，进一步对这些物质的纯化鉴定和基因结构分析，已证实为同一种蛋白体，现统称为IL-6［3］。由于IL-6所具有的广泛的生物学活性和潜在的临床应用前景，受到广泛关注，现综述IL-6及其受体与食管癌关系的研究进展。
IL-6及其受体的结构特点
IL-6分子量为21—26 KD，由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟的IL-6是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。人IL-6基因与小鼠之间同源性为65%，人IL-6基因定位于第7号染色体短臂21区（7p21），全长5 kb，含5个外显子和4个内含子，启动子区含有多个不同的调控元件，包括核转录因子-κB（NF-kB）、核转录因子-IL-6 （NF-IL-6）、糖皮质激素、性激素等。后两种调控元件可抑制启动子区活性，但糖皮质激素与性激素不能直接与IL-6基因结合，而是通过形成的受体-配体复合物与核转录因子-IL-6、核转录因子-кB结合后，抑制IL-6基因启动子区活性。在除淋巴细胞以外的细胞中，IL-1、TNF可通过核转录因子-кB诱导IL-6基因表达。该基因有3个转录起始位点（ATG）和3个TATA样序列（TATA盒），ATG上游300 bp左右的5′端非编码区包含了绝大部分IL-6基因表达的调控序列如NF-kB、NF-IL-6结合位点等，这些位点与相应的核转录因子结合后，可调节基因表达。从人T细胞株克隆的IL-6cDNA约1000—1100 bp，含一个开放阅读框架，从起始密码ATG到终止密码TAG，共有211个三联体密码子，可编码完整的IL-6蛋白。IL-6型细胞因子的受体分两种：一种是非信号α受体，包括IL-6Rα、IL-11Rα、CNTFRα、CT-1Rα（R代表受体）。一种是信号转导受体，包括gp130、LIFR、OSMR。IL-6细胞因子必须与各自特异的受体结合后再与gp130结合，而后gp130分别与gp130或LIFR或OSMR同源/异源二聚化后促进信号转导，可激活JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）或rasMAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)等信号通路［4］。sIL-6R即可溶性IL-6R。膜IL-6受体（IL-6R）由二条链即80 KDа的糖蛋白（IL-6αR）和130 KDа的糖蛋白（IL-6βR）组成。膜IL-6αR裂解产生循环的55 KDа即为可溶性IL-6R（sIL-6R）。IL-6Rα和gp130均含有膜结合型和可溶型两种蛋白，因此IL-6可溶型的IL-6Rα复合物可随血循环到达全身各处与表达gp130的细胞结合。
IL-6及其受体的生物学活性
IL-6是由单核细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和其他细胞对IL-1和少量TNF-α起反应时全成的多效性细胞因子［5］。早期研究表明IL-6与其受体（IL-6R）结合后，识别信号转导成分gp130，三者合成有生物活性的复合体，激活细胞内多种激酶，导致蛋白磷酸化和基因表达，发挥生物活性作用［6—8］：①促进B细胞增殖分化和分泌抗体：高分泌的IL-6能显著地提高淋巴细胞增殖反应，诱导B细胞增殖、分化并促进其产生、分泌抗体；IL-6参与IL-4介导的IgE的合成，增强特异性的B细胞自发地合成IgE，这可能与变态反应或各种自身免疫性疾病及某些肿瘤的发生有一定关系。②促进T细胞增殖和细胞毒T细胞分化：在IL-2存在条件下，可促进成熟和未成熟T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），促进T细胞增殖和细胞毒T细胞分化，但IL-1、IL-6、IFN-r联合作用阻断肾上腺糖皮质激素对T细胞增殖的抑制作用。③诱导肝细胞合成急性期蛋白：IL-6可促成纤维细胞增殖，对肝细胞或贮脂细胞，发挥丝裂原作用；对肝细胞产生急性期蛋白也有很强的诱导作用。④作为内源性致热原参与炎症反应：IL-6可诱导炎症反应，引起机体发热、白细胞增多、血管通透性增高。⑤促进凝血、造血系统具有广泛效应：IL-6能激活造血细胞，促进造血细胞增殖、分化；刺激巨核细胞和多能干细胞及造血干细胞增殖，促进血管内皮细胞的生成及凝血效应。⑥具有抗瘤效应：增强自然杀伤细胞（NK细胞）和增强LAK细胞及CTL的杀瘤活性。活化的单核细胞是血液中IL-6的主要来源，机体发生炎症时单核细胞和巨噬细胞是最早产生IL-6的反应细胞。一些肿瘤细胞也能产生IL-6，如浆细胞瘤、骨髓瘤、肾癌细胞瘤、Kaposi肉瘤、乳房癌、卵巢癌、胃癌、食管癌等的细胞。可溶性白细胞介素6受体（sIL-6R）可以与IL-6起协同作用，增强IL-6的的生物效应。近年的实验表明，IL-6及受体(IL-6R)存在于食管磷癌组织不同部位和细胞中，并发挥着一定生理作用［9］。
IL-6及其受体基因多态性
研究已经证实在IL-6基因5′端非编码区及3′端均存在多态性。IL-6基因具有许多单核苷酸多态性位点：例如启动子区位点572G/C、573G/C、634C/G、174G/C、597G/A等；IL-6基因还有许多5′侧翼区域及3′侧区域数目变异串联重复等多态性。Fishman［10］研究表明在IL-6基因5′端启动子区域-174位点存在G/C替换单核苷酸多态性（SNPs），这种多态性可被三种限制性内切酶SfaNI、 Hsp92IIT和 NIaIII 所识别；而-373—-392位点AnTn处则存在AnTn多态性，这种多态性因A、T的数目不同共有六种构形：A8T12、A9T11、 A9T10、A10T9、A10T10、A10T11。Terry等［11］通过对IL-6基因编码区及其上下游序列的研究，发现其基因多态性主要为启动子区的-597G/A、-572G/C、-174G/A、-373AnTn。研究认为这些多态性影响体内IL-6的多少进而可能与多种疾病发生有关。多位学者发现-174G/C等位基因C携带者的血浆中IL-6浓度明显低于G携带者，IL-6浓度受其基因转录的影响［10］，同时通过转染观察基因结构的表达发现，等位基因G的表达明显高于等位基因C，迄今为止，已发现IL-6-174及-634C/G位点多态性与多种相关疾病如多发性骨髓瘤、冠心病、心肌梗死、关节炎、2-型糖尿病、胰岛素抵抗等的易患性和/或临床表现有关联。Feng等［12］在细胞培养中发现，IL-6基因启动子区位点573为CC基因型个体内骨密度与IL-6水平及类破骨细胞多核细胞形成相关。有学者认为，IL-6基因-572C/C多态性与EH(原发性高血压)病有关系。研究发现IL-6R基因的第5外显子C等位基因携带者的血清中IL -6R非常高，而在其启动子区域的C等位基因携带者其血清IL-6R低［13］。有些病毒产生的IL-6能直接与gp130结合，达到抑制人体自身正常细胞的IL-6与IL-6R结合的能力，从而促进一些肿瘤细胞的生长。国外关于IL-6多态性与疾病关系的研究较多，不同研究者的结论不尽相同，可能与所选研究对象的地域性及种族、疾病标准、病例数等因素有关。
IL-6及其受体与食管癌的关系
1.IL-6及其受体在食管癌中的生长转移及表达 近年来发现，与IL-6有关的肿瘤往往伴有血清IL-6水平增高及受体表达异常。提示IL-6及其受体的平衡失调会影响机体整个内环境的稳定，进而导致免疫功能的紊乱，直至诱导肿瘤的发生和发展。有研究报道［10］，IL-6是骨髓瘤细胞的关键性生长因子, IL-6和IL-6受体的表达失调是骨髓瘤发生的主要机理，无论在体内或体外，骨髓瘤细胞均有依赖IL-6而自分泌生长；多种肿瘤细胞或细胞系如Ａ549肺癌、Ｔ24膀胱癌及心房粘液瘤细胞，子宫颈癌细胞均能表达IL-6ｍＲＮＡ并分泌IL-6。国内有研究结果显示［14］：①食管癌患者血清IL-6水平明显高于正常对照组；②低分化腺癌及鳞状细胞食管癌患者的血清IL-6水平高于中、高分化腺食管癌患者IL-6水平；③食管癌患者手术后血清IL-6水平较手术前明显下降，具有统计学意义。这说明血清IL-6水平与食管癌的临床分期、癌细胞分化程度以及治疗效果有关，血清IL-6水平的高低可在食管癌患者手术前预测其愈后。已证实［15］，IL-6参与了许多疾病的病理过程,亦是许多肿瘤的肿瘤性生长因子，sIL-6Ｒ可以与IL-6起协同作用，参与食管癌的发生与发展。研究发现［16］，食管癌早期（Ⅰ—Ⅱ）患者组和食管癌晚期（Ⅲ—Ⅳ）患者组血清IL-6、sIL-6R水平均显著高于正常对照组，晚期患者较早期升高，且随肿瘤分期增加而增高，术后转移组IL-6、sIL-6R水平再度升高，手术后转移组血清IL-6及sIL-6R水平与无转移组相比仍有显著性差异，转移组患者IL-6及sIL-6R水平持续异常，此变化与病情的恶性及转移可能有关。
2.IL-6及其受体在治疗和诊断中的应用 Kaferina等［9］用生物活性法检测食管癌患者术前及术后血清IL-6的活性，并与正常对照组比较，认为血清IL-6活性随肿瘤分期的升高而增加。血清IL-6在食管癌患者机体免疫方面具有重要作用，食管癌患者血清IL-6水平在一定程度上反映了食管癌细胞分化程度及侵袭转移能力，因此，可以把它作为食管癌诊断的一个有效的辅助指标。也可以把它作为食管癌免疫疗效、术前评估食管癌患者肿瘤的发展进程、预后及复发状况的一个重要观察指标。最近的实验研究表明［16］：食管癌患者血清中IL-6、sIL-6R水平明显高于正常人组，显现出高度的表达，提示IL-6及其受体的平衡失调会影响机体整个内环境的稳定,进而导致免疫功能的紊乱，直至诱导肿瘤的发生和发展。术后6个月随访转移组IL-6、sIL-6R水平再度升高，手术后转移组血清IL-6及sIL-6R水平与无转移组相比有显著性差异，转移组患者IL-6及sIL-6R水平持续异常，此变化与病情的恶性及转移可能有关。手术后无转移组IL-6、sIL-6R持续低水平，与手术前比较仍具有显著性差异，这一结果说明：食管癌患者血清中IL-6、sIL-6R高表达既可以反映食管癌患者的免疫抑制状态和判断治疗效果,也可以作为诊断恶性肿瘤的一项新的生物学标准。进一步研究显示，自Ⅲ—Ⅳ期, IL-6、sIL-6R水平依次升高，而且与转移程度变化有关，表明食管癌患者不能抑制巨噬细胞和肿瘤细胞表达IL-6ｍRNA并分泌IL-6。sIL-6R与其它细胞因子的可溶性不同，它非但不是膜受体的拮抗剂，反而是膜受体的激动剂，对IL-6功能起增强作用。因此食管癌患者外周血IL-6、 sIL-6R水平显著升高,测定及动态观察对于判断食管癌病情进展具有重要临床价值，同时也为免疫调节的应用提供了理论依据。
总之，IL-6能增强免疫细胞和细胞因子的抗肿瘤作用，其通过Fas依赖性途径介导细胞凋亡，并能抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长，在肿瘤免疫中起着重要的作用。此外，食管癌患者外周血中sIL -6R表达水平也有改变，这种改变在食管癌各期之间有所不同。因此，研究食管癌患者体内IL -6表达水平的变化和sIL-6R在肿瘤免疫中的作用，对临床工作具有指导意义。
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