[摘 要] 目的:综述全球细菌耐药性的产生,耐药性机制,耐药性变异及遏制细菌耐药性的战略性措施。方法:查阅国内外相关文献资料综合分析。结果:全球细菌耐药性日趋上升。结论:世界上各个国家及地区的相关卫生部门应把细菌耐药性问题提到一个战略性高度,采取措施,拟定方案,征服细菌耐药性的难题。
[关键词] 细菌 耐药性 抗生素
1929年,英国细菌学家弗莱明发明了青霉素,开创感染性疾病治疗的新纪元。继之后新的抗生素不断问世,抗生素得到广泛的应用,随之而来细菌耐药性产生,对人类造成极大的危害。细菌耐药性问题引起有关人士及部门的高度重视。本文为了了解全球细菌耐药性的情况;为了便于医学微生物学界对细菌耐药性的相关问题简单了解;为了给对此感兴趣研究的国内外学者提供综合的资料。本文就细菌耐药性的相关问题综述如下:
一、细菌耐药性产生
耐药性(Resistance to Drug)又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性,耐药性产生,药物的化疗作用下降。细菌的耐药性产生由以下几方面的原因。
1、细菌基因诱导
DNA突变所致天然耐药性,质粒、噬菌体及遗传物质携带外来DNA片段所获得的耐药性。美国奥特奇生物技术中心的奇勒纽曼博士述:“细菌的获得是二分裂阶段通过代与代传递,自发基因突变或从其它细菌细胞上获取耐药性基因”。巴斯德细菌学家解释说:“微生物变异所致耐药性的原因是由于抗药基因使质粒与染色体间相互转换”。
2、抗生素广泛应用的结果
1929年Fleming发现青霉素,后由于Foley和Chain用于临床,获得良好的效果。青霉素广泛使用,产生耐药性。随后细菌学家、药物学家发明的抗生素得到广泛使用,也产生耐药性,B内酰胺类抗生素所致细菌耐药性。如:头孢菌素类:第二代、三代头孢产生甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA),它导致一些细菌产生耐药性。近年来有氟喹诺酮类、氨基糖苷类所至细菌耐药性的报道。
3、细菌耐药性菌株产生
中国是世界上滥用抗生素最为严得的国家。临床上感染性疾病在发生发展过程中,
随着免疫力下降,感染程度高,多种不合理抗生素诱导细菌产生交叉耐药株和多重耐药株。
二、细菌耐药性的机制
细菌耐药性对世界各国提出了严峻的挑战,许多科学家对细菌耐药性机制进行大量的研究,并取得丰硕的成果,基本阐明了细菌耐药性的分子机制。根据细菌与酶、抗生素靶位、细胞膜、质粒的关系可以总结为4点:
3、细胞膜渗透性的改变。细胞膜渗透性下降导致抗生素达不到靶位。日本大阪大学教授村上聪等人在《Science》上发表论文中,绿脓菌等病菌的细胞膜由3个相同的蛋白分子组成的“Acrb”膜蛋白,能把进入病菌细胞的抗生素像抽出一样排出。
4、细菌对质粒介导的依赖性。关于质粒介导的佐证,微生物学家内奥米·达塔和维多利亚·休斯研究了已故英国学者默里博士于1917年~1954年间在欧洲和亚洲大陆收集后封存的一批菌株样品。发现:“质粒(plasmid)是染色体外的一种遗传因子,并不是细菌生存和繁殖的必需品,但它们可以在菌株间菌种间传递基因,此过程质粒诱导抗药基因传递产生耐药性”。
三、细菌耐药性的变异现状
随着抗生素的广泛使用,细菌的耐药呈上升趋势。权威专家坦言警告,耐药菌的繁殖速度超过抗生素的研制速度,国内外医院细菌科研院所,应引起高度警惕。纵缆国内外临床上耐药性情况,就其阐述如下:
1、临床上细菌耐药性变异菌株:(1)耐甲氧西林金葡萄(MRSA);(2)凝固酶阴性葡萄球菌(CNS);(3)耐青霉素肺炎球菌(PRP);(4)耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌(PRS);(5)耐万古霉素屎肠球菌(VRE);(6)超广谱β一内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。
2、细菌的耐药主要菌株变异趋势简述
2.1耐甲氧西林金葡萄(MRSA),20世纪50年代首先发现耐甲氧西林金葡萄感染,在世界范围内,有许多MRSA耐药报道,许多国家MRSA上升率达60%,MRSA是多重耐药菌株,它对青霉素、四环素、链霉素、红霉素、林可霉素及氨基糖苷类等药物耐药。据美国疾控中心(CDC)的资料表明,耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐药类在逐渐上升,感染越来越严重,美国NNIS(1991)24.8%,中国的上海华山医院(1996)72%,欧洲ICUS(1993)60%。
2.2凝固酶阴性葡萄球菌(CNS):目前,凝固酶阴性的葡萄球菌(CNS)较多是表皮葡萄球菌,也是医院内感染败血症常见细菌。由于该菌产生大量细胞间脂多糖粘附素与细胞外粘液样物质,导致CNS中耐甲氧西林菌株的耐药,在治疗上带来困难。
2.3耐青霉素肺炎球菌(PRP)
1967年首次发现耐青霉素肺炎球菌,1997年发现多重耐药肺炎球菌流行。耐青霉素肺炎球菌(PRP)在世界的许多国家和地区传播,它是院外感染最重要的病原菌。目前,它对青霉素、磺胺、四环素、氯霉素、克林霉素、利福平等多种抗生素耐药。
2.4耐万古霉素的屎肠球菌(VRE)
1986年首次报道耐万古霉素(VRE)肠球菌株。此菌能引起菌血症、心内膜炎,临床实践证明肠球菌耐药谱广泛,对青霉素、氨基糖甙类及万古霉素,同时出现多重耐药性。
2.5耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌(RRS):草绿色链球菌在培养基上呈现草绿色溶血环。该菌能引起脑膜炎、心内膜炎,抵抗力下降的病人会继发机会性感染。国内外有报道青霉素产生耐药。
2.6超广谱β—内酰胺酯(ESBL)耐药菌。国际细菌学上论述:大多数革兰阴性杆菌对β—内酰胺类产生耐药性。如:肺炎克雷伯、大肠杆菌、阴沟肠杆菌。其中克雷伯菌对氨苄西林、哌拉西林、头孢孟多耐药,肺炎克雷伯对高级抗生素如西林欣、复达欣的耐药性高达51.85%—100%。
四、遏制细菌耐药性的战略性措施
细菌耐药性引起全球的关注,世界卫生组织大会上有关专家、学者大声的呼吁:细菌的耐药性会给人类带来灾难,一定想办法遏制住细菌的耐药性。各个国家卫生管理部门为了对付这场无硝烟的战争,制定出各种措施和方案。
1、教育的措施:
①世界卫生组织拟定文件,各个国家卫生管理部门负责实施,让全球的所有医务工作者、科研人员得到教育,认识解决细菌耐药性问题的重要性。
②加强全球医学检验及其外科学工作者无菌操作的教育。
③教育病人及家属不得滥用抗生素。
④教育全球疾控中心务必注意疾病预防控制。
2、正确的方针:
①对细菌耐药性的正确评估。
②对细菌耐药性的正确认识。
③从正确的思路出发解决细菌耐药性问题。
④对多耐药基因及病原体耐药性的检测,要准确的记录细菌耐药性的数据。
3、建立的方案:
①建立国内外卫生部门细菌耐药性监测网,设定细菌耐药性及感染控制程序、快速、准确掌握全球的细菌耐药性动态,及时采取措施,以达到控制细菌耐药性的目的。据了解,PHLS、苏格兰和爱尔兰及英国抗微生物药物化学治疗协会创建监测项目,并取得预期的效果。
②建立全球微生物实验室,做统一质控对比实验,分析各个国家和地区菌株变异、个体差异、各个年龄段的细菌耐药性情况。
③建立跨国际抗感染治疗权力部门及治疗专家团,成立专家数据库。
④建立符合国际化、信息化、科技化的高级别微生物研究机构。我认为,中国在这方面的投入远远不够,有待于卫生部门加大力度做好此项工作。
⑤世界卫生组织明确提出:建立与国家标准治疗(STGS)配套的基本药物目录(EDL)。
⑥对于发展中国家而言,由于受政治的干预,经济限制过多及卫生条件落后,实行全球化、战略化的抗细菌耐药性的研究,有一段漫长的道路。根据目前的发展趋势,预测22世纪~25世纪全球基本能实现。理论联系实际,一切从实际出发。
4、开发新药:
①国内外出台新的政策,鼓励并支持有关专家、学者、医务工作者参与企业、研究所、高校申请完成创新性的科研项目,以此为契机,开发出新的抗菌药物,并给予知识产权、创新发明专利保护。
②发现天然的抗生素,解决天然耐药性。
③利用基因工程技术开发新药,前景诱人。据报道:2003年12期的《Nature》杂志上发表了关于四川新泰克、成都阳辉生物科技公司联合四川大学华西医院利用生物信息导向抗菌工程多肽研发新药成果的论文。以此受到国际科学界高度评价。
④联合国际医学高校如:哈佛大学医学院微生物、药物研究所的科学家共同试图用克隆(Colon)与基因微芯片技术研制出新的疫苗。
⑤人工设计合成新的化学抗生素药物,曾在2001年7月26日《Nature》上报道,美国科学家M.Rcza Ghadiri等人初步开发出新一代环肽抗生素。目前仍在进行后续的研究工作。
参 考 文 献
[1] Mrsa.抗生素耐药性的国内外研究进展[J].网络杂志,网址:.cn/qkpdf/kxyc/kxyc201001/kxyc20100111.pdf" style="color:red" target="_blank">原版全文