摘 要 glasdegib是一种新型Hedgehog信号通路抑制剂，由辉瑞制药公司研发，于2018年11月21日经美国食品药品监督管理局批准上市。glasdegib与低剂量的阿糖胞苷联合化疗，可改善急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征患者的生存期。glasdegib的安全性高，患者耐受性良好，常见不良反应包括贫血、出血、中性粒细胞减少伴发热和血小板减少等。
关键词 glasdegib Hedgehog 急性髓系白血病 骨髓增生异常综合征
中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）01-0065-05
A new drug for the treatment of acute myeloid leukemia/high risk myelodysplastic syndrome： novel Hedgehog signalling pathway inhibitor glasdegib
XING Yan 1，2*， WANG Chunhui1**， LYU Qianzhou1
（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. School of Pharmacy， Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）
ABSTRACT Glasdegib is a novel small-molecule Hedgehog signalling pathway inhibitor developed by Pfizer Inc， which was approved by the U.S. Food and Drug Administration on November 21， 2018 for improving the overall survival of acute myeloid leukemia （AML） and myelodysplastic syndrome （MDS） in combination with low-dose cytarabine. Glasdegib has been clinically demonstrated to be safe and well-tolerated， its common adverse reactions include anemia， hemorrhage， febrile neutropenia and thrombocytopenia.
KEy WORDS glasdegib； Hedgehog； acute myeloid leukemia； myelodysplastic syndrome
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類由造血细胞发生遗传学改变并衍生为高度异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人急性白血病中最常见的类型，其主要特征是骨髓、胸腺及其他造血器官中的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）恶性增殖失控及分化障碍[1]。AML病程进展十分迅速，相比于其他类型白血病，患者存活率较低（5年生存率为27.4%）且预后不佳。据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）统计[2]，近年来美国AML年发病率已达4.3/10万，年死亡率约为2.8/10万。AML中位发病年龄约70岁，其发病率和相关驱动基因突变率随年龄增长而上升。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组源于HSC水平的异质性后天性克隆性疾病，以骨髓造血细胞异常增殖、发育分化障碍以及高风险性向AML转化为主要特征，多见于60岁以上男性[3]。MDS的复杂发病机制如体细胞突变、表观遗传及骨髓微环境改变等，决定了患者临床特征的异质性和差异化的临床转归（骨髓衰竭和白血病转化），一般治愈率低，患者预后差[4]。
Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中起着重要作用，但成人体内该通路的异常激活则促进AML及MDS肿瘤干细胞的持续发展。临床前研究表明，阻断该通路可影响肿瘤干细胞的发育和存活，该通路是治疗AML及MDS的关键靶点[5-6]。2018年11月21日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）宣布批准辉瑞公司研发的Daurismo（glasdegib）上市，与低剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAC）联合用于一线治疗新确诊的75岁及以上或因慢性健康问题和疾病无法使用高强度化疗的AML患者。2017年，分别被美国及欧盟指定为AML的孤儿药，同年10月，美国批准glasdegib用于治疗MDS。不同于其他的Hedgehog靶向抑制剂如罗氏公司的Erivedge（vismodegib）或诺华公司的Odomzo（sonidegib）主要用于治疗基底细胞癌，患者群体相对较小。glasdegib是全球首个获FDA批准用于治疗AML的Hedgehog信号通路的抑制剂，通过抑制Smoothened蛋白（Smo）受体进而阻断Hedgehog信号通路。本文将对glasdegib的基本信息、作用机制、药动学、药物相互作用、特殊人群用药、临床试验、安全性等方面进行概述，以期为临床合理用药提供参考。
1 药物基本信息
2 作用机制