【关键词】 特发性膜性肾病；肾病综合征；原发性肾小球疾病
文章编号：1003-1383（2013）01-0117-05 中图分类号：R692.3 文献标识码：A
特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成年人肾病综合征常见的致病因素， 占成人肾病综合征（neprotic syndrome，NS）的25%～40%，在我国约占原发性肾小球疾病的10%，是国内外NS主要的病理类型之一，约占膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的66%。IMN主要的病理特征是肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物沉积，后期出现肾小球基底膜弥漫增厚，上皮侧免疫复合物沉积而形成钉突和（或）相互融合。IMN临床上主要表现为：①肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿），约占IMN的80%，其中的20%可完全缓解，15%～20%可部分缓解，约50%则长期无缓解[1]；②约30%可见镜下血尿，常无肉眼血尿；③约1/3的IMN患者可发生深部静脉血栓，且免疫功能低下易致各种感染。诊断IMN之前须排除病毒（如乙肝病毒、丙肝病毒、HIV）、细菌、真菌等所致的感染、药物（金制剂、青霉胺等）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）和肿瘤等继发性因素[2]，因积极治疗原发病或去除致病因素后某些继发性膜性肾病可缓解甚至消失。IMN发病缓慢，肾
功能临床上可见自发缓解和渐进性恶化两种不同表现，治疗方面争议较多，所见报道预后差别较大。现对近年来IMN的诊治进展进行如下综述。
IMN的发病机制 IMN发病机制至今尚未十分清楚，最早的研究是从对人类膜性肾病动物模型——Heymann大鼠肾炎模型的研究开始而得出循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成所引起自身免疫反应为IMN的主要发病机制这一结论[3]。其中认为megalin受体相关蛋白（receptor associated protein，RAP）为一种稳定的寡聚复合物[4]，是其主要致病抗原，且认为补体C5b9所引起的炎症等局部组织损伤为膜性肾病的主要发病机制。但是，至今仍未发现megalin在人肾小球内表达，在MN患者肾小球上皮下沉积的免疫复合物也检测不出megalin，故用Heymann肾炎模型靶抗原模型中发现的megalin抗原成分及其免疫复合物和补体的局部损伤作用不能解释人类IMN的发病机制。Debiec等于2002年报道了中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP）是人类肾小球足细胞产生的致病抗体的靶抗原，认为发生NEP基因突变的母亲在妊娠时，母体产生了针对NEP的抗体，此抗体经胎盘进入胎儿机体并与患儿足细胞上的NEP结合而生成原位免疫复合物，这些免疫复合物诱发补体介导机体发生MN[5]。但后来发现这一理论不能解释成人IMN的发病机制。2009年，人类IMN的足细胞M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的发现，对IMN发病机制的研究、IMN的发现、鉴别诊断及治疗均具有重要意义[6]。经查发现70%IMN病人的血清及免疫复合物中均可检测出抗PLA2R抗体，且抗体滴度与病人尿蛋白量有相关性，而在其他原发性肾小球疾病和继发性MN未检测到此抗体[7]。近期有研究者在IMN病人肾活检病理标本中发现存在醛糖还原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2），抗AR和SOD2定位于足突细胞电子致密物中[8]，AR和SOD2通常下只表达在肾皮质和髓质部分小管上皮细胞上，但在氧化应激状态下可使肾小球表达SOD2，故认为AR和SOD2亦是人类IMN的致病抗原。因此，很多研究者认为IMN属于自身免疫性疾病。值得重视的是，IMN 还被Th2 介导的体液免疫引起[8，9]，形成以IgG4为主的原位免疫复合物激活补体，导致膜攻击复合物（C5b9） 刺激足细胞释放炎症介质，导致尿蛋白的产生和损伤肾小球基底膜（glomerular basement membrane GBM）。因为 Th2 介导的体液免疫反应，故常无明显炎症细胞参与。上述发病机制，与特发性MN发展相对缓慢有关。NEP、PLA2R、AR及SOD2等原位抗原和Th2介导的体液免疫的发现是新近IMN发病机制研究的主要进展，为临床治疗IMN提供了新方向。
IMN的诊断与鉴别诊断 IMN与MN的诊断属于同一种病理学诊断范畴，在逐一排除继发性MN后方可诊断IMN。临床上不能满足于肾活检标本病理形态的粗略观察所得的结论而诊断“膜性肾病”，更应该认真去采集病史、查体、实验室检查和细致的病理形态观察，逐步排除继发MN后才诊断IMN[10]。如继发性MN在光镜下除存在典型膜性肾病病理病变外，往往可见到更明显的系膜细胞的增生、节段坏死、系膜区及内皮下嗜复红物质沉积；而在电镜下可见系膜区、内皮下电子致密物和病毒颗粒。IMN免疫荧光可见沿GBM颗粒样分布的IgG4，可伴C3分布。如果免疫荧光见到以IgG1和IgG2为主，和/或见到白细胞数≥8个/每个肾小球，应警惕存在与恶性肿瘤相关的继发性MN。若免疫荧光见到以IgG1为主，并伴C1q与C4沉积时，应注意排除与系统性红斑狼疮或乙肝病毒相关的继发性MN[1]。
IMN的治疗进展 由于很大一部分IMN存在自发缓解趋势，故开始治疗的时机及应用哪些药物治疗一直以来争议不断。很多研究得出IMN患者尿蛋白定量的多少及其持续时间明显影响着疾病本身的进展及预后[11，12]。IMN进展还与如下危险因素密切相关：男性、高龄、首次就诊时即存在肾功能损害（血Cr>132 μmol/L、Ccr<70 ml/min）、同时存在20%以上的肾小球节段性硬化或小管间质病变、尿IgG或α1微球蛋白排泄率增加者[13]。指南对IMN的治疗建议如下述[14]：①据蛋白尿及肾功能的情况分型治疗，据个体情况不同行糖皮质激素及免疫抑制治疗；②防治肾病综合征并发症如感染、血栓、高脂血症等；③尽可能降低治疗副作用。
1.分型、对症治疗 ①肾病综合征型（肾功能正常）：推荐低蛋白饮食，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和（或）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物；血压控制在120/80 mmHg以下，若用前述两种药物血压控制仍欠佳，可加用钙拮抗剂、利尿剂等；应用他汀类药物降低血脂（胆固醇<2.6 mmol/L、甘油三酯<2.26 mmol/L）；高凝倾向者（Hb>140 g/L伴高脂血症）加用胰激肽释放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝倾向者（Hb>160g/L伴高脂血症）加用低分子肝素；合并血栓者，加用低分子肝素抗凝，早期（6～12 h内）可考虑尿激酶或tPA。②慢性肾功能不全型：在Scr<265.2 μmol/L时，可继续用ACEI和（或）ARB治疗，但需密切监测肾功能、血钾；但Scr>265.2 μmol/L时，应停止使用此二类药物，可使用中药（如冬虫夏草制剂）；其他治疗同肾病综合征型。ACEI和ARB能起到降血压和减少蛋白尿，进而保护肾脏的作用，但其对IMN的长期疗效仍需进一步观察[2，14]。
2.特异性治疗 因IMN的不同患者病情进展及预后可存在很大不同，故推荐可对存在以下高危因素的患者给予糖皮质激素和免疫抑制剂方面的治疗，如经积极降血压及应用ACEI和（或）ARB半年以上尿蛋白定量仍持续>4 g/d、严重且顽固的肾病综合征、经诊治1年内Scr明显增高者等。但对于双侧肾脏明显缩小、肾功能损害进展至CKD 4期的患者不宜再予免疫抑制剂治疗[15]。
（1）糖皮质激素联合烷化剂：Schieppati等[16]经系统评价后，认为与安慰剂相比单一应用糖皮质激素并不能使患者尿蛋白部分或完全减少，也未见增加患者肾脏的长期存活率，因此，主张不宜单独行激素治疗IMN。Jha等[17]经行对比研究发现口服环磷酰胺（CTX）和糖皮质激素治疗IMN，其治疗缓解率和肾成活率均显著高于对照组。在使用糖皮质激素及CTX治疗前，一定要考虑好有无禁忌证，存在未及时控制的各种感染、肿瘤、白细胞减少、Scr>300 μmol/L和不能行定期治疗监测者，都不能使用[15]。应用这些药物治疗前，告知患者会发生骨髓抑制和（或）感染等不良反应，停药后5年内仍会复发，但若加大剂量治疗，其不良反应会更明显[18]。
（2）钙调磷酸酶抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂通过抑制去磷酸化作用的过程，从而抑制生成IL2及T细胞的活化，显著性抑制Th2细胞生成IL10，引起B淋巴细胞产生自身抗体减少，同时稳定足细胞的基本骨架结构。环孢素A（CsA）与他克莫司（TAC）是常见的两个钙调磷酸酶抑制剂。研究发现CsA较烷化剂能获得更高的缓解率，但其复发率较高[19]，延长疗程能提高蛋白尿缓解率，但其最佳剂量及疗程难以掌控，并需注意其肾毒性[18]。然而，亦有研究发现单用CsA时未能获得明显疗效[16]。Praga等[20]单用TAC对照接受相同剂量的ACEI或ARB治疗膜性肾病后，发现若经2个月的治疗，TAC组的总缓解率显著高于对照组；TAC治疗老年MN缓解率更高且获得缓解的时间更短；能更显著的减少尿蛋白；TAC治疗组耐受性良好且显著降低肾功能恶化风险。国内多中心随机对照研究[21]对比TAC联合糖皮质激素与CTX联合糖皮质激素治疗IMN（73例肾活检证实为IMN），结果发现治疗6个月后TAC总缓解率为85%，显著高于CTX组，TAC组尿蛋白可获得更快改善，提示TAC联合糖皮质激素的短期疗效优于CTX联合糖皮质激素治疗，但其长期疗效和安全性仍待进一步研究。
（3）霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）：MMF为一种新型免疫抑制剂，近年来亦见用于治疗IMN。MMF通过在体内代谢成为活性成分霉酚酸（MPA），MPA能抑制嘌呤的起始合成阶段，进而选择性地抑制了T、B细胞的增殖与活性。Chan等[22]将20例IMN患者随机分别用MMF治疗（11例）和CTX治疗（9例），经半年的治疗后，发现两组疗效相当。Branten等[23]研究发现使用MMF+糖皮质激素治疗IMN共32例，经密切随访2年，其尿蛋白缓解率（66%）较CTX+糖皮质激素治疗组（84%）低，复发率达57%。有关MMF治疗IMN的疗效报道并不一致，其确切疗法及疗效仍有待进一步的大样本、长期前瞻性对照试验研究加以探索。
（4）利妥昔单抗（美罗华，Ritumximab）：利妥昔单抗（RTX）作为一种针对B细胞表面抗原CD20的抗CD20抗体，主要通过诱导B细胞凋亡从而抑制产生自身抗体。自2002年开始即有使用RTX治疗IMN报道，如Fervenza等[24]用RTX治疗15例难治性IMN，半年后27%患者部分缓解，1年后，坚持完成治疗的14例患者中有14%获得完全缓解，43%部分缓解。到目前为止，虽报道有研究证明 RTX比烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂治疗IMN的疗效更好，但均因研究的样本较小，仍需更大规模、更长期的临床研究来确定RTX治疗IMN的具体治疗方法及疗效评估。
（5）促肾上腺皮质激素（ACTH）：一项小型随机对照试验经不同方法治疗IMN 2年期的随访观察，发现ACTH治疗组完全缓解率比糖皮质激素加细胞毒药物治疗组高[25]。Waldman 等[18]认为ACTH仍可有效作用于对糖皮质激素治疗没有效果的IMN。迄今为止，ACTH用于治疗IMN的作用机理及远期效果仍需大规模的、长期的研究以明确。
2011年 KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南归纳IMN治疗中的共识[26，27]如下述：①单用激素一般无效，必须用糖皮质激素+免疫抑制剂；②据蛋白尿及肾功能的情况分型治疗，据个体情况不同用糖皮质激素+免疫抑制治疗；③如无前述情形，则先行对症治疗；④若肾功能严重恶化，Scr>320 μmol/L或eGFR<30 ml/min或肾活检显示严重间质纤维化，B超双肾萎缩则不予上述治疗；⑤不推荐与不建议的IMN治疗方案为：不单用激素初次治疗IMN；不单用MMF用于IMN首次治疗；不把RTX用于IMN首次治疗；不把ACTH用于IMN首次治疗。
综上所述，IMN的发病机制研究已经获得了很大进展，为进一步阐明其发病机制和制定有效的治疗措施打下了良好基础。IMN确诊前必须认真逐一排除继发性MN。虽然国外较多循证医学证据为我们合理、正确制定IMN治疗措施提供了较多参考，但并不能盲目照搬。伴随IMN发病机制的更多、更科学的研究，针对IMN抗原而探索靶向性更强的治疗措施是将来IMN治疗的发展方向。应据中国人IMN具体情况制定个体化的治疗及随访方案，以最小的医疗资源争取最大的收益。
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（收稿日期：2012-08-21 修回日期：2012-12-05）