[摘 要] 糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）为糖尿病最常见慢性并发症之一，发病率为10%～90%，通常累及患者感觉、运动以及自主神经，严重影响患者日常生活。研究糖尿病周围神经病变的相关机制，可为治疗方向探索提供思路。本文就糖尿病周围神经病变发病机制搜集近年相关文献，相关进展综述如下。
[关键词] 糖尿病；糖尿病周围神经病变；发病机制；进展
中图分类号：R587.2 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）02-020-04
糖尿病周围神经病变（ diabetic peripheral neuropathy，DPN） 是DM临床最常见的慢性并发症之一，可累及感觉神经、运动神经及植物神经，常为一种以上周围神经受损，以感觉缺失为主，是造成糖尿病患者反复住院原因之一。DNP发病机制复杂，近年研究显示代谢紊乱与血管受损为重要因素，其它如神经营养因子、免疫因素等也至关重要。本文就DPN的发病机制作一综述。
1 代谢紊乱
糖尿病长期高血糖状态通过多种途径导致了一系列代谢紊乱，破坏了神经组织正常能量代谢，使其结构和功能发生不可逆改变。引起代谢紊乱途径主要有多元醇通路亢进、非酶糖基化异常以及脂代谢异常等。
1.1 多元醇通路亢进
多元醇通路（polyol pathway）是细胞内葡萄糖代谢途径之一。在此通路中，细胞摄取的葡萄糖先以还原型辅酶II（NADPH）为辅酶，在醛糖还原酶（aldose reductase，AR）催化下被还原为山梨醇，后者再以氧化型辅酶I （ NAD+） 为辅酶，经山梨醇脱氢酶 （sorbitol dehydrogenase，SDH ）作用，被氧化为果糖。AR在血糖浓度升高时被激活，葡萄糖经多元醇通路代谢，山梨醇水平增高，但SDH 的活性并未相应增高，山梨醇在细胞内堆积[1]。多元醇通路亢进引发DPN的原因有：（1）山梨醇代谢缓慢，不能自由进出细胞，导致细胞肿胀变性，轴索萎缩，神经纤维节段性脱髓鞘，继而传导速度减慢[2]；（2）山梨醇堆积造成细胞损伤可导致神经细胞内肌醇大量丢失。顾德良等应用肌醇治疗DPN患者30例，发现经肌醇治疗的患者双胫、腓运动和感觉神经传导增快，疗效较满意[3]。（3）山梨醇生成同时耗竭了大量NADPH。NADPH是细胞内主要的抗氧化剂还原型谷胱甘肽（GSH）生成的关键辅助因子。NADPH的耗竭导致GSH减少。加用GSH治疗组的DPN患者胫神经和正中神经感觉神经纤维传导速度（SCV）和运动神经纤维传导速度（MCV）均比未加用GSH治疗组的DPN患者明显提高，提示GSH可能有加快神经传导速度作用[4]。
1.2 非酶糖基化异常
非酶糖基化是指非还原糖的醛基或酮基在没有酶参与条件下，先与蛋白质、脂质、核酸的游离氨基反应，生成早期可逆的糖基化产物Schiff碱和Amadori产物，随后这些产物再进行复杂重组、脱氢、交联，进一步形成不可逆的糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）。糖尿病患者持续高血糖使周围神经组织中血糖升高，AGEs生成增加。冯罡等[5]研究发现，AGEs在DPN组的血清和周围神经中含量明显高于正常对照组，提示AGEs表达的上调可能与糖尿病周围神经病变的发生、发展关系密切。AGEs的增多可对神经系统造成以下影响：（1）AGEs具有强大的交联能力，能够促进神经髓鞘细胞膜上的蛋白的交联与聚积，改变神经结构；（2）AGEs可降低内皮细胞生成一氧化氮（ N O） 能力，从而减弱N O介导的血管舒张功能，使神经供血不足；（3）AGEs刺激后人脐静脉内皮细胞内活性氧（ reative oxygen species，ROS）数量增加[6]，而NADPH氧化酶4iRNA转染后能显著降低内皮细胞ROS 水平，提示AGEs可能通过上调NADPH 氧化酶4的表达，使ROS生成增多，进而对神经细胞造成损伤。
1.3 脂代谢异常
2001年McGarry在美国糖尿病协会（american diabeteassociation， ADA）大会上提出“脂毒性”学说，认为生理浓度范围内，血浆游离脂肪酸（FFA）能促进胰岛素的分泌，但长期高浓度的FFA可通过改变神经酰胺的浓度，诱导胰岛β细胞凋亡，从而降低胰岛素的分泌。因此，脂代谢障碍为糖尿病及其并发症的原发性病理生理改变。程一民等[7]通过对DPN临床病例研究发现，DPN发生与脂代谢紊乱呈正相关，是糖尿病患者并发DPN的重要危险因素。脂代谢紊乱可以直接破坏神经细胞的结构和功能，使血管因子生成甘油三酯增多，损伤血管内膜，增高血液黏滞度，减缓血流速度，最终使神经细胞供血减少[8]。
2 血管病变
糖尿病患者在高血糖基础上多因素相互影响，造成血管内皮细胞损伤管腔狭窄，加之血液黏稠度增加，从而引起神经微血管病变及血流量降低，使周围神经组织缺血、缺氧。导致Na+-K+-ATP泵活性下降，造成神经细胞肿胀，从而引发糖尿病性神经病变。
2.1 微血管结构改变
DNP患者的神经膜微血管结构异常主要表现为微血管壁基底膜增厚、透明样变性、血管内皮细胞增生、毛细血管内径变细[9]。这些病理改变均可导致血管管腔狭窄甚至堵塞，使神经细胞缺血、缺氧，进而功能受损。
2.2 血管活性因子改变
长期血糖升高时，糖尿病患者的血管壁被破坏，血管内皮细胞受损，NO生成减少。NO是一种血管舒张因子和新型信使分子，可介导血管舒张、神经传导及调节胰岛 B 细胞对胰岛素的释放等多种传导过程。神经内膜 NO水平降低不仅可使神经组织微血管舒张功能降低，血流量减少，也可直接导致神经传导功能减弱，神经传导速度减慢。
内皮素（ET）是一种参与血管张力调节并具有强烈的缩血管作用的血管收缩肽。增高的 ET 引起周围神经组织微血管长时间收缩，神经内膜低氧或缺氧，神经纤维轴索髓鞘变形。王春梅等[10]研究发现，DPN组、糖尿病无并发症组、正常对照组三组血清ET水平比较中，DPN组ET 水平最高，糖尿病无并发症组次之，正常对照组最低，提示内皮素的升高跟DPN的发生存在正相关的关系。
3 神经营养因子（Neurotrophic factors，NTF）缺乏
神经营养因子（NTF）是由敏感神经元的靶组织合成、释放，在神经末梢与受体结合后通过轴浆运输抵达神经元胞体，发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用的蛋白质分子。NTF的缺乏会导致神经功能发生障碍。
3.1 神经生长因子（NGF）
NGF不仅能维持神经的功能和形态、修复神经损伤，还能促进胰岛的正常发育和功能维持[11]。DPN病变时表现为NGF水平明显下降，提示NGF减少可能与DPN发生有关。糖尿病时，NGF逆向轴浆运输发生障碍以及NCF受体表达异常均可导致NGF含量减少，继而引起应激性蛋白激酶对神经丛的异常磷酸化，导致神经轴突运转异常，影响神经正常功能。
3.2 胰岛素样生长因子（IGFs）
IGF是一类能促进神经元的生长和分化的具有胰岛素样作用的生长因子。IGFs 及其受体广泛分布于中枢及周围神经系统[12]。当IGF-1血清水平恢复时，雪旺细胞空泡形成和外周感觉神经纤维脱髓鞘症得到改善，血清IGF-1水平略超出正常时，减弱的运动功能得到改善，提示IGF-1可能起到预防肌肉萎缩和外周运动神经脱髓鞘改变的作用[13]。
4 氧化应激
氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时体内活性氧自由基（ reactive oxygen species，ROS） 和活性氮自由基（ reactive nitrogen species，RNS ）等高活性分子产生过多[14]。机体处于正常水平时，细胞抗氧化物质可清除氧化应激产生的ROS和RNS，维持机体氧化还原稳态。当机体血糖升高时，ATP合成酶被抑制，电子传递减慢，导致呼吸链中O2-生成增多，在超氧化物歧化酶作用下生成H2O2。体内和体外实验证明高糖环境可以引起视网膜细胞中O2-的增多[15]。O2-和H2O2增多以及GSH减少使机体氧化和抗氧化系统失衡。有文献表明[16]，糖尿病及其并发症发生与机体氧化应激水平呈正相关。线粒体是 ROS/RNS的产生部位，同时也是最先受损伤部位。神经元轴突中有大量线粒体分布并高度依赖线粒体提供能量，所以神经元轴突对代谢失衡极度敏感。当线粒体功能失调时，轴突能量供应不足导致轴突沉淀变性[17]。同时，过多的ROS、RON可以损伤脂肪蛋白质核酸等生物大分子，影响细胞能量代谢，诱使信号转导异常，使神经功能受损和神经营养支持丧失，从而导致糖尿病神经病变发生[18]。
5 C肽水平
C 肽是胰岛β细胞分泌产物，一分子的胰岛素原经酶切后裂解为一分子的胰岛素和一分子的C肽。C肽不仅能促进神经纤维再生，还能保护神经以及防止其凋亡[19]。DPN组与非DPN组餐后2h C肽水平比较中发现，DPN组餐后2h C肽水平明显低于非DPN组，提示C肽水平下降可能与DPN密切相关[20]。2型糖尿病周围神经病变的分期随着C肽水平的下降而逐渐加重，提示C肽含量越高，对神经的保护性作用越强。研究显示[21]，C肽具备激素特征，可以与特异性受体结合，通过激活细胞内 Na+-K+-ATP酶和一氧化氮合酶（ eNOS ） 等发挥激素样作用，促进神经纤维再生，减轻神经元凋亡，使神经元功能和结构恢复。
6 维生素含量异常
研究表明，维生素D水平降低与癌症、微生物及代谢性疾病等有关。研究发现[22]，DPN组患者血清25-（OH）D3水平比无DPN组显著降低。维生素D主要作用于胰岛B细胞内维生素D受体[23]，通过改变胰岛B细胞功能影响胰岛素的分泌。维生素D不足还可以导致甲状旁腺激素因钙吸收减少而代偿性增加，使细胞内钙浓度增加，血清钙浓度降低，使血清钙调节胰岛素合成和分泌的功能受影响[24]。
维生素B6能通过抑制自由基的生成，减少脂质过氧化及蛋白质糖基化反应来达到保护红细胞中Na+-K+ATP酶活性的目的。此外，维生素B6还能保护内皮细胞形态和功能的完整性，进而达到减少低密度脂蛋白对血管损伤的目的。研究发现[25]，DPN组维生素B6水平低于DM无DPN组，提示DPN发生可能与维生素B6有关。
DPN的确切发病机制尚不完全清楚，对相关发病机制的研究进展使通过纠正代谢紊乱、改善微循环、补充神经营养因子、C肽以及维生素、改善氧化应激等途径对DPN进行治疗成为可能。
参 考 文 献
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