[摘要] 该文介绍了近3年国家自然科学基金中药资源学科项目的资助与结题情况，对获资助申请人及项目依托单位情况进行了分析；按照中药资源道地药材形成机制、药用植物分类研究、药用植物育种与栽培、中药资源生态与环境适应性、中药资源品质与评价、中药有效成分生物合成与调控等研究方向，分别对部分获资助项目研究进展及取得成果进行归纳；并对中药资源学科申请项目中冷热点及可能存在的问题进行分析，旨在为项目申请者提供参考。
[关键词] 国家自然科学基金； 中药学； 中药资源
中药资源是创新药物的源头和中医药临床及发展的物质基础。2015年，国务院办公厅转发中华人民共和国工业和信息化部、国家中医药管理局等部门《中药材保护和发展规划（2015—2020年）》，对我国中药材资源保护和中药材产业发展进行了全面部署；这是我国第一个关于中药材资源保护和发展的国家级规划。2016年，国务院印发了《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》，明确提出要加强中药资源保护利用和推进中药材规范化种植养殖等方面，全面提升中药产业发展水平。中药资源因其重要性已成为国家战略性资源，中药资源学（申请代码H2801）也作为中药学科（申请代码H28）中一个独立的学科分支，在国家自然科学基金资助的中药基础研究中占有非常重要的地位。本文对近3年国家自然科学基金中药资源学科项目的资助与结题情况进行回顾分析，以期反映近年来国内该领域基础研究的发展现状、研究成果及可能存在的问题，为该学科的项目申报提供参考。
1 总体资助情况
近3年（2013—2015年）中药资源学科资助项目总数为167项，总资助经费达7 562万元（2015年资助经费均以直接费用计算，下同）。其中，杰出青年科学基金项目1项，优秀青年科学基金项目2项，面上项目61项，青年科学基金项目（简称青年项目）61项，地区科学基金项目（简称地区项目）41项，联合基金项目1项；资助经费分别为杰出青年科学基金项目320万元，优秀青年科学基金项目230万元，面上项目3 864万元，青年项目1 294万元，地区项目1 823万元，联合基金项目30万元。中药资源学科年度资助项目分布情况见图1。
2013，2014，2015年度中药资源学科资助项目数分别为51，56，60项，在中药学科总资助项目数中所占比率分别为11.6%，12.9%，11.7%。可见，2013—2015年中药资源学科项目数呈上升趋势，而在中药学科资助项目数中所占比率稳定在11%～13%，见图2。从资助经费方面，2013，2014，2015年中药资源学科资助项目所获经费总数为2 655，2 553，2 354万元（2015年以直接经费统计），分别占中药学科项目 总经费的12.6%，11.7%，11
近3年中药资源学科资助项目涉及的依托单位共计90家，获资助项目数量排名前十的单位所获得资助项目与经费的分布情况见表1。这10家单位共获得资助项目78项，经费合计3 758万元，分别占近3年中药资源学科资助项目总数及经费总额的46%，49.56%。
此外，2013—2015年中药资源学科结题项目共89项，见图4，其中2013年32项，包括面上项目18项，青年项目9项，地区项目4项，国际（地区）合作与交流项目1项；2014年18项，包括面上项目1项，青年项目17项；2015年39项，包括面上项目16项，青年项目15项，地区科学基金7项，联合基金项目1项。
2 部分获资助项目研究内容及进展
国家自然科学基金中药资源学科资助项目的研究对象和研究思路十分广泛，宏观微观相结合，多数项目引入了分子生物学技术（如分子生药学研究）、并采用了多学科交叉手段综合分析，针对中药资源道地药材形成机制、药用植物分类研究、药用植物育种与栽培、中药资源生态与环境适应性、中药资源品质与评价及中药有效成分生物合成与调控等方面进行深入研究，为中药资源的质量、评价、保护、开发及其可持续利用提供理论和实践依据。
2.1 道地药材形成机制
道地药材是指在特定生态环境的地域内所产的药材，是中医临床长期实践中产生的、公认的优质中药材，是中药资源领域最具有中医药特色的核心内容之一。中药资源领域的研究项目多数选择道地药材作为研究对象，部分项目主要从遗传或环境的角度对道地药材形成机制进行了深入研究。2013年获得资助的国家杰出青年科学基金项目 “中药资源”，选择一些代表性的道地药材，从“环境+遗传”多角度综合探讨道地药材形成的分子机制。
2.1.1 遗传机制 主要从生殖遗传机制、药材分子系统等方面结合基因组、转录组等多种组学技术研究道地药材形成的遗传机制，从内在揭示道地性成因。如项目“基于调控组的道地黄芩活性成分‘逆境效应’形成分子机制研究”和“基于RNAseq技术的黄连道地性形成的分子机制研究”等。2012年结题的项目“不同种质忍冬AFLP指纹图谱及其药材药效组分HPLC指纹图谱关联性的研究”中，应用AFLP分子标记技术发现同一道地产区的栽培品种亲缘关系较近[1]。
2.1.2 环境机制 环境因素是道地药材形成外因。由于自然条件的不同，同种药材在不同产地其质量优劣也不尽相同，因此包含大气、水、土壤、微生物等物质因素在内的环境因子对道地药材的形成起到至关重要的作用。获得资助的项目主要从道地药材道地性的形成机制、环境对有效成分的影响、活性成分积累机制、道地药材种质资源保护等方面进行研究，如项目 “基于活性氧的黄芩药材道地性质量形成机制的研究”、“紫油厚朴药材道地性形成的主导因子研究”和“内蒙古产黄芪道地性与根际土壤微生物相关性研究”等。
2.2 药用植物分类学研究
药用植物分类学就是利用植物分类学的知识和方法来鉴别药用植物，保证临床用药安全有效，同时依据植物类群间的亲缘关系，深入发掘和扩大中药资源，提高中草药的利用价值。近3年，有多个项目研究药用植物亲缘关系，如 “中国南五味子属药用植物亲缘学研究”和“基于双分子标记的甘草属药用亲缘关系研究”等。结题项目“基于系统生物学的薯蓣属药用植物亲缘关系研究”采用系统生物学技术，从薯蓣属样品的收集、淀粉大分子亲缘关系、植物化学成分亲缘关系以及DNA分子亲缘关系4个方面对全国收集的30多种药材进行了详细的研究，为该属药用植物的分类和亲缘关系的完善提供了重要理论依据[2]。
2.3 药用植物育种与栽培
近3年，约有34项获资助项目与药用植物栽培与育种研究相关。项目选择了一些重要的药用植物，如黄花蒿、三七、金铁锁等，通过对其进行光照、控温、施肥、修剪等处理，从杂交育种、分子标记育种、组学等角度研究对其生长发育、环境适应性、有效成分积累、药材品质等的影响。如面上项目“射干生长发育和采收加工过程中活性成分动态变化规律与分子机制”，青年项目“基于内源激素调控的忍冬植物修剪方式对药材质量的研究”，以及地区项目“黄花蒿自交系种质创新及自交不亲和机理研究”等。在结题的项目“无籽罗汉果遗传机理的研究”中，通过开展罗汉果变异植株生长习性、花果形态与解剖特征、染色体核型变化、基因组DNA和mRNA 表达差异和相关败育基因克隆等方面的研究，探讨无籽罗汉果形成的遗传机制，为无籽罗汉果的良种杂交选育、果实发育调控、转基因育种提供了关键育种材料、基因资源、技术支撑和理论依据[3]。
部分项目还聚焦于药用植物连作障碍及其相关机制的研究，主要从病原菌的积累特征、根系分泌物的介导机制、响应连作的基因鉴定及自毒物质受体研究等方面对地黄、人参、太子参等药用植物进行连作障碍的研究，如“组蛋白去乙酰化修饰机制在地黄连作障碍形成中的作用”等。结题项目“连作地黄cDNA 消减文库的构建及其响应基因的筛选”初步勾勒了以钙信号的响应、感知和放大化感物质信号为核心的地黄连作伤害的作用机制，为深入探讨地黄连作障碍成因、解读连作毒害的分子机制等提供理论基础[45]。
2.4 中药资源生态及环境适应性
中药资源产量和质量与药用植物所处的生态环境密切相关；研究药用植物的生长发育、分布、产量和质量与其周围生态、环境之间的相互关系，对于认识优质中药资源分布、保护、合理开发和可持续利用具有重要意义。近3年，国家自然科学基金项目资助了如“人参药材中人参皂苷地理变异气候特征研究”，“药用植物云黄连对低纬高山环境的有性生殖适应策略”和“金银花与害虫咖啡脊虎天牛的化学通讯机制研究”等项目，研究气候、土壤、地形、生物等在内的生态和环境因子对药用植物生长发育的影响。
环境中的微生物与药用植物生长、发育、品质形成密切相关。内生真菌作为一类重要的微生物可以促进药用植物的种子萌发、刺激其次生代谢产物的积累，有利于药用植物的生长和药材品质的形成。因此，部分获资助项目分别从内生真菌与植物种子共生萌发、其与植物的代谢交流以及其促进活性成分积累等方面进行研究，如“狭叶柴胡与内生真菌代谢交流对柴胡皂苷合成的影响”，“新疆珍稀植物阿魏内生菌与其共生机制及药效物质生成的相关性研究”及“龙胆内生真菌对龙胆苦苷等环烯醚萜类成分的生物转化研究”等。
2.5 中药资源品质与评价
中药材质量是其发挥药效的基础，是保障中药产业可持续发展和临床用药疗效与安全的关键。因此，中药资源品质与评价是中药资源基础研究的核心内容之一。近3年国家自然科学基金资助了包括面上项目“桑叶经霜品质变化机理相关研究”，青年项目“基于SNP分子标记的中国人参品种的鉴定及种质特性差异形成的分子机制研究”，以及地区项目“草果居群的分子鉴定及种质资源评价”等26个项目，采用了分子标记、DNA条形码、信息学、联合组学等方法对中药材品质的形成、区划、品质与生物活性的关联及评价方法进行研究。结题项目“基于SAMe基因比较的金银花类药材质量评价方法的建立”中，选择忍冬、红白忍冬、红腺忍冬、水忍冬为研究对象，发现LJPAL与活性成分积累密切相关，并建立ELISA方法，用于预测金银花种质活性成分含量[6]。
2.6 中药有效成分生物合成与调控
近3年获得国家自然科学基金资助的中药资源学科项目中，中药有效成分生物合成与调控研究共58项，约占总资助项目的1/3，包括2个优秀青年科学基金项目。研究内容主要包括：环境胁迫对有效成分生物合成与调控的影响、药用植物有效成分生物合成关键酶基因克隆及功能分析、中药有效成分生物合成和基因调控研究等。
2.6.1 环境胁迫对有效成分生物合成与调控的影响 有些项目聚焦于“环境胁迫对有效成分生物合成与调控的影响”，如面上项目“逆境胁迫对茅苍术药效成分合成积累的影响及分子调控机制”，和青年项目“杭菊花芽分化期淹水胁迫对其主要黄酮成分合成途径的调控机理”等。国家杰出青年基金项目，以环境胁迫为切入，构建道地药材化学成分次生代谢基因调控网路，解析道地药材有效成分生物合成途径及其积累调控规律。结题项目“低剂量镉影响青蒿中青蒿素积累的Hormesis 机理研究”研究表明环境胁迫对有效成分生物合成和调控具有Hormesis效应，即镉浓度呈现低剂量促进青蒿素的合成，高剂量抑制青蒿素的合成[7]。
2.6.2 关键酶基因的克隆与功能分析 药用植物有效成分生物合成（次生代谢）关键酶基因研究成为中药资源学科项目的研究热点，近3年资助18项。如面上项目“雷公藤甲素生物合成二萜合酶基因克隆及功能研究”， 青年项目“丹参异戊烯焦磷酸异构酶基因在MEP和MVA途径中的功能研究”，和地区项目“何首乌二苯乙烯苷芪合酶的功能研究”等。结题项目“丹参关键酶基因SmCPS特异性功能分析及其对丹参酮类成分合成的调控”首次克隆鉴定了丹参酮生物合成途径中起始环化酶SmCPS；“丹参酮类化合物中下游生物合成途径研究” 和“丹参酮类化合物结构修饰关键CYP450酶miltiradiene12hydroxylase的功能研究”进一步阐释了丹参酮生物合成分子机制[8]，并且克隆了丹参酮生物合成途径中次丹参酮二烯氧化酶CYP76AH1，其编码蛋白催化次丹参酮二烯形成铁锈醇[9]。此外，结题的项目“催化柴胡单体皂苷生物合成的糖基转移酶基因克隆与功能分析”筛选出3个可能参与柴胡皂苷生物合成的UGT基因，为深入研究皂苷合成途径及其调控奠定基础[10]。
2.6.3 中药有效成分生物合成与合成生物学 近3年资助相关研究9项，如面上项目“基于酵母表达体系的葫芦二烯醇合成生物学研究”等。此外，国家杰出青年科学基金和优秀青年科学基金项目也重点研究了这部分内容。结题项目“丹参酮中下游生物合成途径研究”成功解析了从“GGPPCPP次丹参酮二烯铁锈醇” 丹参酮中下游生物合成途径，并且采用合成生物学策略，成功构建了次丹参酮二烯高产酿酒酵母工程菌株，分别产量达到365[11]，488 mg·L1[12]；并且进一步将克隆得到的CYP76AH1与 SmCPR1共转化到产次丹参酮二烯的酵母菌株中，构建出能合成铁锈醇的酵母工程菌，铁锈醇产量达到10.5 mg·L-1[9]。
2.6.4 中药有效成分基因调控 除了对中药有效成分生物合成（次生代谢）途径上的关键酶基因进行研究外，非编码基因的调控研究愈加引起重视。近年来，有14项受资助项目重点研究了转录因子，长链非编码RNA以及小RNA等基因对中药有效成分的调控研究。如面上项目 “MYB转录因子对丹参酚酸类成分生物合成的调控作用及其机制研究”和青年项目“基于长链非编码RNA靶向调节丹参酮类化合物形成的调控机制研究”等。结题项目“人参小RNA 及其对人参皂苷生物合成的调控作用研究” 初步阐明了人参小RNA的组成、物种特异性和表达规律，发现人参中存在一个多样化且高度复杂的小RNA群体[13]。
2.7 其他
中药资源中的动物类药材研究也获得了国家自然科学基金项目的资助，主要集中在药用动物的生理特性、病理机制以及药用部位生长机制等研究方面，如面上项目 “蚂蟥冬眠机理及生理特性的研究”，青年项目“林麝化脓性疾病与细菌识别相关TLR基因表达及多态性的关系研究” 、“药用水蛭抗凝基因家族系统演化关系及其功能研究”和“基于转录组测序技术的间充质干细胞调控鹿茸快速生长机制研究”等。
3 申请项目中冷热点分析及存在的主要问题
3.1 冷热点分析
从2013—2015年中药资源学科资助项目整体情况分析，受资助项目主要集中于几个研究领域（项目研究内容之间会有交叉），见图5。从这些受资助项目的研究内容分析发现，大多数项目引入了分子生物学和各种组学的理论、方法与技术，从宏观与微观、表型与内在机制等多角度，并体现了中药资源的基础研究与一些现代生物学科（如系统生物学、分子生物学、生物信息学、合成生物学等）的理论及研究思路有机结合。在分子水平研究道地药材形成机制、分类、育种、品质评价、有效成分生物合成与调控等分子生药学研究，药用植物育种与栽培研究领域中药材种植连作机制的揭示，中药资源态与环境适应性研究领域中微生态（内生真菌）和微进化研究，以及药用植物分类学研究领域中药用植物亲缘学研究等都是近3年来的研究热点。中药资源传统分类、种子种苗质量标准、优质药材培育、中药基因资源深度开发以及基于中药资源的新药发现等基础研究相对较少。
3.2 存在的主要问题
3.2.1 道地药材研究缺乏系统性 道地药材是优质药材集中体现，开展道地药材的研究成为中药资源学科亟待解决的重要科学问题，其意义不仅体现在对药效的追求，而且是保障中医药永续发展的前提和关键。目前，尽管有多项国家自然科学基金项目获得资助，但道地药材研究仍不够深入，缺乏系统性。具体表现为：①道地药材质量取决于“环境+遗传”，而选择道地性显著的道地药材，从环境与遗传、宏观与微观、表型与内在机制等多角度综合深入探讨的系统性示范研究较少；②道地药材遗传信息载体是中药材种子种苗，而对道地药材的种子种苗基础研究不够；③道地药材的道地性与功效相关性研究较少。道地药材受到广泛关注主要由于其具有品质佳，疗效好的特点，因此衡量药材质量的优劣除了要看其产地是否为该药材的道地产区，更要看其临床疗效是否优于其他产地药材。
3.2.2 注重中药资源的开发利用，中药资源的保护研究较少 随着人们对中药疗效的盲目追求，优质、野生、甚至珍稀濒危药材遭到了掠夺性开发，加之生态环境遭受人为破坏，许多道地药材濒于灭绝。因此开展中药资源的保护研究对于中药资源可持续利用，保障中医药临床和中药产业发展至关重要。然而，受资助项目多关注中药资源的开发利用，对于中药资源的保护研究较少，需要科研工作者的共同关注。
3.2.3 中药基因资源及其可持续利用研究亟待加强 2015年，屠呦呦研究员因为发现抗疟新药“青蒿素”获得诺贝尔生理学或医学奖，来自中药资源的天然活性化合物已经越来越受到全世界研究人员的关注。这些天然活性化合物除了直接从药用植物提取分离，还可以通过构建微生物细胞工厂进行高效获取，如加州大学伯克利分校Keasling教授课题组通过发掘青蒿素生物合成途径上关键基因，在酵母中构建代谢途径高效生产青蒿酸，产量高达25 g·L-1，并经简单化学反应合成青蒿素[14]；目前这种高效获取青蒿素的方法得到了WHO的批准。通过发掘药用活性成分生物合成关键基因，利用合成生物学原理，设计和改造微生物菌株来生产天然产物已被国际认为是一种最有潜力的资源获取方法。中药基因资源，特别是调控药用植物生长发育、品质性状和参与药用成分生物合成等重要基因资源，越来越引起国外著名科研院所的科学家们的关注；因此，开展中药基因资源保护、发掘和科学利用的基础性研究比任何时候显得更为重要和紧迫。
4 展望
中药资源基础研究的核心是阐述中药资源的质量、评价、保护及其可持续利用。中药资源质量决定着中药的质量，直接影响临床疗效；中药资源蕴藏量及其可持续利用，是保障中医药临床及产业发展的物质基础。通过对中药资源的研究，可以发现新的药用资源、提升中药材质量、保障临床用药安全和有效。目前，《2016年度国家自然科学基金项目指南》对于中医学、中药学和中西医结合学科项目申请继续明确提出“本科学处优先支持基础性研究和连续深入研究的项目申请，关注以中医基础理论为切入点，深入挖掘其现代医学内涵的研究，继续鼓励学科交融，强调在中医药理论指导下，运用多学科理念、方法、技术与手段进行跨学科协作研究，促进中医药基础理论的继承、发展与创新”，并且将继续重视和支持中药资源等方面的基础理论研究[15]。
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[责任编辑 马超一]