【摘 要】目的：评价放射性粒子近距离植入疗法在临床常见肿瘤治疗中的应用价值。方法：通过放射性粒子植入技术的方法 ，放射性粒子近距离治疗的植入方式：分别有盲插法、模板立体定位法、超声、CT引导法及其他方法，分别对前列腺癌、胰腺癌、肺癌及甲状腺癌进行应用治疗。结果：对于DTC颈部淋巴结转移的总有效率为100%，肺转移有效率61.4%，纵隔转移有效率64.3%，骨转移有效率较低为29.8%，肝转移有效率50%，其他转移有效率66%。结论：放射性粒子近距离植入疗法在临床常见肿瘤治疗中的应用价值显著。
【关键词】放射性粒子近距离植入疗法；常见肿瘤；应用价值
【文章编号】1004-7484（2014）01-0004-02
放射性治疗与外科治疗、化疗以及生物治疗是当今肿瘤四大治疗方法。100多年来，放射治疗（放疗）的发展给肿瘤患者带来了福音，但也带来了一些难以避免的严重副反应和合并症。为了最大限度地减少放疗副反应以及对正常组织的损伤，近距离治疗放射性粒子植入技术脱颖而出。
近距离放射治疗（brachytherapy）是将放射源（封装的放射性核素）经人体腔道置于肿瘤附近、插植到肿瘤体内、或放置在瘤体表面实施照射的一类放射治疗手段的总称[1]。所谓“近距离”是指将放射性同位素放置在距肿瘤组织5 cm范围内，甚至在肿瘤组织内进行治疗[2]。近距离治疗主要包括腔内或管内照射、组织间照射、术中放置导管的照射以及模照射[3]，而放射性粒子近距离治疗肿瘤技术是将放射性同位素直接植入肿瘤内，属于组织间照射，因此，具有治疗靶点局部剂量高，周围正常组织受量低，照射时间短，可以连续照射或分次照射，安全、可靠、易于防护等优点。
1 植入疗法与方式
1.1 放射性粒子植入技术的方法 首先通过超声、CT、MRI图像所提供的肿瘤及周围器官的信息，测出肿瘤的三维径线，将数据输入三维治疗计划系统，最终得出粒子的放射总剂量[4]、粒子的数量、粒子种植的准确部位以及粒子的间距，使得粒子在三维方向上剂量分布均匀，最大限度地减少周围正常组织的受量。所需粒子数=[靶体积（长+宽+高）×5]/（3×每个粒子的活度）。通过手术暴露肿瘤，或在超声或CT引导下，按计划将穿刺针刺入肿瘤，各穿刺针应平行排列，再用粒子植入枪将粒子种植入肿瘤的不同深度。边缘粒子应位于肿物表面下05～10cm。种植前应将邻近脏器尽可能移开，以便最大限度地减少这些器官及组织的照射剂量。术后拍X线片来确定粒子种植的部位，显示治疗部分与周围正常组织的关系，得出粒子的放射剂量分布图，从而验证粒子种植后剂量分布是否与治疗计划一致。
1.2 放射性粒子近距离治疗的植入方式
1.2.1盲插法 早期粒子治疗是在手术直视下用穿刺针徒手将暴露的放射性粒子直接刺入肿瘤内。由于粒子刺入的部位及深度难以准确控制，且无法控制粒子的均匀排布，致使肿瘤内放射剂量分布不均。1997，Zelefsky和Whitmore报道了用手引导经耻骨后125I永久插植治疗前列腺癌患者的5～15年长期随访数据，研究表明盲插复发率高[1]。此外，操作人员还接受过多的照射。随着粒子植入装置的研制成功，人们已不再采用徒手操作。
1.2.2模板立体定位法 为了按治疗计划准确种植，术中常使用有横、竖坐标和栅格的多孔模板进行立体定位。模板上的栅格与超声监视器上所显示的栅格一致。穿刺针通过模板孔进入肿瘤内，按照治疗计划，用粒子植入装置在不同深度放置粒子，从而达到立体定向治疗的目的。
1.2.3超声、CT引导法 超声引导下的三维治疗计划系统和CT引导下的三维治疗计划系统目前已经广泛应用临床治疗。由于超声分辨率良好，操作简便，性能价格比较优良，更因其实时扫描、实时监测的突出优势，为粒子均匀植入肿瘤奠定了基础，使得超声在放射性粒子近距离治疗中前景最为广阔。Bulter等分析了有无超声引导下198Au插植工作的数据，并据此认为前列腺癌近距离治疗的技术革命已经开始，超声技术能使插植位置及剂量掌握得更好[5]。
1.2.4其他方法 尚有直肠内螺旋MRI引导、胸腔镜、腹腔镜引导等方式。直肠内螺旋MRI能够清晰显示前列腺轮廓，是一种非常有前途的影像技术。目前利用胸腔镜、腹腔镜等微创技术进行粒子种植成为此项技术的研究热点，拓宽了该项技术的应用范围，使此项技术逐渐趋于微创化。近些年来，国内亦开展了放射性粒子植入术治疗肿瘤，植入方法除前列腺为超声引导模板立体定位外，其他部位的肿瘤，因肿瘤部位不同而采用不同的植入方法。如胡建林等行CT引导下放射性粒子植入治疗肺癌，亦有报道[6]借助腹腔镜辅助或CT引导术中盲插植入粒子。
2 治疗及其适应症
2.1治疗原理 放射性粒子近距离治疗肿瘤是将微型放射源植入肿瘤内或肿瘤浸润的组织中，包括肿瘤淋巴扩散途径的组织，通过微型放射源（粒子源）发出连续低能量γ射线，持续对肿瘤细胞起作用，不断杀伤肿瘤干细胞，经过足够的剂量和足够的半衰期，使肿瘤组织遭受最大程度毁灭性杀伤，直至肿瘤细胞全部失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果，使正常组织不损伤或有微小损伤。粒子源经4个半衰期后完全衰变，可永久地留在病人体内。放射性粒子植入与外照射放射治疗和高剂量率后装治疗最大放射生物区别是剂量率不同。粒子植入后开始的剂量率仅为直线加速器的1%，加速器2Gy/min，10Gy/周，而125I为00013Gy/min，一周后为13Gy/周，剂量率的差别直接影响放射损伤的修复，肿瘤细胞的再氧化、再分布和再增殖等。剂量率越低，放射性生物学效应越小。放射性粒子具有非常低的剂量率，达到需要的处方剂量必须有足够长的照射时间，延长时间，使乏氧细胞有充分时间发生再氧化，增加放射敏感性。当细胞死亡超过细胞分裂时，不发生再增殖。放射性粒子植入的主要特点是局部“适形”治疗，肿瘤靶区剂量高，周围正常组织受量较低，这样可以有效地提高治疗增益系数（TGF），减少并发症，提高疗效。
2.2临床治疗适应证 放射性粒子近距离临床治疗适应证，主要包括：①未经治疗的原发肿瘤；②需要保留功能性组织或手术将累及重要脏器的肿瘤；③不愿进行根治手术的病例；④预防肿瘤局部扩散或区域性扩散者；⑤转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶而失去手术价值者；⑥无法手术的原发肿瘤；⑦外照射效果不佳或失败的病例；⑧外照射剂量不足，作为局部剂量补充；⑨术中残存肿瘤或切缘距肿瘤太近（<05 cm）等。
2.3临床疗效标准（OTR）及临床受益反应（CBR） 按照WHO疗效评价标准，将病人治疗疗效评价为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻微缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。有关CBR的标准，临床受益反应评价指标包括病人的疼痛强度、镇痛药物消耗量、KPS评分和体重变化。疗效分为有效、稳定和无效。根据疼痛评分标准（VAS法，10分制）进行疼痛评分，计算镇痛药物消耗量，每周记录病人的KPS评分。术后定期（3～6个月）行血常规、肝功能等检查，记录与毒性反应相关的症状。术后常见并发症有胆汁漏、胰漏、胃肠出血、粒子移位、肺栓塞等，颅内植入粒子可发生癫痫、脑水肿、脑坏死。
3 在常见肿瘤中的应用
3.1 前列腺癌 Merrick等[7]报道425例T1～T3期前列腺癌患者经125I或103Pd粒子治疗后，5年实际生物化学无病生存率为94%；低度、中度和高度危险组患者5年生物化学无病生存分别为971%、975%和844%。Blasko等[18]报道低度、中度和高度危险组患者5年生物化学无病生存率分别为94%、82%和65%。Grimm等[8]报道125例T1～T2b期前列腺癌患者粒子治疗后随访10年，PSA无进展生存率为87%；而Zelefsky等[9]报道外放疗加三维适形放疗，剂量756～810Gy，4年生物化学无病生存率分别为95%、80%和55%。美国近距离治疗协会推荐，对于T1～T2期、Gleason分级<6和PSA低于10 ng/ml的早期前列腺癌患者，单纯放射性粒子治疗可作为首选治疗。当前列腺体积>60 cm3时，可先行激素治疗或外放疗，体积缩小后再加放射性粒子治疗。
3.2胰腺癌 由于胰腺癌症状隐蔽，不易早期发现，大约80%以上的病人在确诊时肿瘤已属局部进展期，手术切除困难，尤其是胰头癌，往往与周围组织或器官粘连，引发梗阻性黄疸。研究显示外照射并没有明显提高肿瘤局部控制率，中位生存期仅为55～7个月，外照射加化疗的中位生存期为9～10个月，术中放疗配合外照射和化疗的中位生存期为7～16个月。外照射的疗效差是因胃肠道的放射耐受性较低，常规外照射的剂量受到一定限制，根本达不到肿瘤根治照射剂量，使肿瘤局部控制率较低，复发率较高，2年生存率仅为10%左右。自1925年起，不同类型的放射性粒子组织间种植治疗胰腺癌得到应用。1943年英国的Handley医生利用镭针治疗了7例胰癌，取得了较好的姑息治疗效果，其中1例存活2年。1938年Peck、McNeil和Barone医生利用氡粒子治疗胰腺癌也取得了很好的疗效，而且并发症发生率较低。修典荣等报道术中超声引导下125I放射性粒子永久性植入治疗8例晚期胰腺癌。结果8例中植入粒子19～38粒，平均228粒，周缘匹配剂量（MPD）65 Gy。手术后，病人恢复良好，术后复查血常规未发现有骨髓抑制现象。手术前顽固性腹痛消失（2/2）。得到CT复查的4例显示，肿瘤完全消失2例，肿瘤明显缩小和略有缩小各1例。全组无胰漏、胰腺炎并发症。提示放射性粒子125I植入对失去手术切除机会的胰腺癌局部控制效果满意，可有效缓解疼痛，是一种安全的治疗手段。Parikh等报道胰腺癌病人最长生存期超过36个月。王绍奎等报道因肿瘤局部因素不能手术切除或全身状况不能耐受手术的胆总管下段癌行内引流的基础上植入125I粒子，CR 4例，PR 1例，另1例于术后20d死于肺部感染。丁昂等比较了放射125I与吉西他滨（gemcitabine，GEM）在治疗局部进展期胰腺癌中的作用。
3.3 肺癌 胡效坤等回顾分析36例失去手术机会的中晚期肺癌，其中中心型肺癌22例，周围型肺癌14例，并发纵隔转移16例，肝转移4例。36例原发灶及20处转移灶均行CT导引下植入125I放射性密封籽源治疗，运用治疗计划系统（TPS）按处方剂量、设计籽源分布，植入16～50颗125I籽源，其放射性活度为26、30、33 Mbp/粒，放射性总活度为550～1500 Mbp，籽源间距为1～15 cm。全部病例行经静脉化疗2～6次。治疗后1、2、6、12个月行CT随访评价。随访6个月时生存率为100%（36/36），随访12个月时生存率为8571%（30/35）。提示植入125I放射性密封籽源治疗中晚期肺癌，操作安全，并发症少。黄志庆等报道中药肺积方（名中医方）与放射性125I粒子植入结合治疗晚期非小细胞肺癌对改善患者生活质量和主要症状、控制肿瘤的增长、延长生存期均有较好疗效。另外，125I粒子植入尚可用于头颈部肿瘤的治疗，我院对宫颈癌放疗后未控或放疗后复发、低位直肠癌无法手术或复发的患者行125I粒子植入取得良好效果。
3.4甲状腺癌 清除残留甲状腺组织所需131碘剂量：常规给予131I3.7 GBq（100 mCi）。如在治疗前已发现有功能性转移灶，则131碘剂量可达5.55～7.40 GBq（150～200 mCi）。如术后残留甲状腺组织过多，则可考虑适当减少131碘用量至2.96 GBq（80 mCi），以适当减轻服用131碘后引起的局部反应。1次清甲治疗不完全者，半年后给予第2次治疗。服用131碘当天嘱患者多饮水，口服维生素C 或多食酸性食物或咀嚼口香糖，常规给予强的松30 mg/天，口服1周。服用131碘后5～7天行SPECT全身显像，有利于发现诊断剂量131碘显像未发现的DTC转移灶，为进一步随访和治疗方案的制定提供依据。治疗后1周，常规给予甲状腺激素制剂，一是起替代作用，使机体处于正常的代谢状态；另一方面，外源性甲状腺激素可抑制体内促甲状腺素（TSH）的分泌，进而达到抑制 DTC细胞的生长的作用。根据血清甲状腺激素水平调整患者服用的甲状腺制剂的剂量，使TSH处于正常低限和甲状腺激素处于正常高限的水平。
4 结果
131碘是同时发射β和γ射线的放射性核素，物理半衰期为8.1天。主要γ射线能量为364 KeV；β粒子最大能量为0.61 MeV，组织穿透深度为0.8 mm。131碘“清甲”治疗是指采用大剂量的131碘清除分化型甲状腺癌手术后残留的正常甲状腺组织以及可能存在的隐匿性癌病灶，并配合甲状腺激素永久性替代治疗以有效地防止甲状腺癌的复发和转移。
据有关文献报道，对于DTC颈部淋巴结转移的总有效率为100%，肺转移有效率61.4%，纵隔转移有效率64.3%，骨转移有效率较低为29.8%，肝转移有效率50%，其他转移有效率66%。DTC经131碘治疗后预后较差的因素包括： 年龄超过45岁；转移灶大于4 cm或弥漫性转移灶已出现症状或功能障碍或形态学改变；病理检查显示未分化细胞比例高或病理诊断以分化型为主但血清Tg（TgAb正常）含量不高；骨转移或脑转移；经过手术20年后的复发灶和转移灶[2]。
5 讨论
5.1消融疗法的作用原理 消融疗法系在DTC作甲状腺近全切除术后，应用核素碘销毁残留的正常甲状腺，达到甲状腺全切除的目的，而无甲状腺全切除术的众多并发症，如甲状旁腺功能减退，无须另外再服用核素碘及其他准备，通常可发现以2mCi小剂量131I所作的诊断性扫描不能探及的病灶，可发现24%～39%术中及胸片不能发现的转移灶，故兼有进一步诊断转移灶的作用。基于消融疗法所用的核素碘剂量较大，故术后是否均须用此疗法尚有争议，此疗法并不能改善长期生存率及肿瘤复发率，发现消融组与对照组相比，他们认为若求30年生存率，应考虑术后消融疗法，只要初期手术范围恰当，对低危组病人，特别是乳头状癌患者，术后消融疗法的意义不大，发现术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率为2%，永久性喉返神经损害发生率为1%，30年复发率也仅为19.1%，而术后消融组也有16.6%（P=0.89），无明显差别（P=0.43），滤泡状特别是Hurthle细胞甲状腺癌，应作术后消融治疗，以达到早期发现转移灶及延长寿命的作用，完全消融后血清TG一旦升高，特别是在TSH增高时便可考虑有转移的可能，应及早处理，近年在适当剂量的控制下术后消融疗法已被广泛接受。
5.2放射源的选择及其治疗肿瘤的机制 适用于近距离治疗的放射源必须满足：①在组织中有足够的穿透力；②易于放射防护；③半衰期不宜过长；④易制成微型源。目前我国放射性粒子植入术主要应用125I粒子。这是由于其物理特性所决定的：①125I释放γ线，其平均能量为28 keV，属于低能放射性同位素，有穿透到局部组织间的作用，疗效较好，损伤小；②125I半衰期较长，为60 d，可提供200 d左右的持续照射（3个半衰期），便于临床的使用和保存；③半价层为0003cm的铅，操作人员易于防护；④靶治疗体积以外放射剂量迅速衰减。
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