［关键词］ 缺血预处理；球囊预扩张；心肌保护；经皮冠状动脉成形 术
中图分类号：R54
文献标识码：A
文章编号：1009_816X(2011)05 _0392_03
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.05.26
心肌缺血引起缺血再灌注损伤是心肌梗死病人主要致死原因之一，减少缺血再灌注损伤可以 降低冠心病的死亡率。缺血预处理减少缺血再灌注损伤的研究已成为近年来医学领域的热点 。虽然经皮冠状动脉成形术（PCI）是一项挽救冠心病患者缺血心肌的安全手段,但与支架术 相关的围术期心肌梗死的发生率也很高，心肌细胞坏死发生率约为1/3。如何减少其发生， 并提高PCI术病人的临床预后已引发心血管专业学者的关注。目前，已有研究证实支架植入 术前球囊预扩张能起到缺血预适应的效果，改善PCI术患者的临床转归。本文就这一研究进 展作一综述。
1 缺血预处理（IPC）定义和机制
心肌经过反复数次的短暂缺血后，非但未引起预计的心肌损伤加重，反而对随后长时间的缺 血产生耐受的现象称为缺血预处理。这一概念首先由Murry及其同事在1986年犬类的动物实 验中得出。实验中给予犬类心脏四个循环短暂的五分钟缺血处理，之后,冠状动脉夹闭40分 钟,血流再灌72小时,结果显示，心肌梗死面积显著减少［1］。IPC是多基因控制的心 脏对缺血的一种细胞防御适应现象，心肌细胞通过改变表型以更好的适应后续的心肌缺血。 预处理效应通过诸如阿糖腺苷、缓激肽、阿片类、NO、TNF_α等多种物质介导从而发挥作用 ［2］。
2 PCI围术期心肌梗死的发生
经皮冠状动脉成形术(PCI)是治疗冠心病的重要手段，医学科技的不断进步使得PCI已进展为 一项安全系数相当高的技术，冠状动脉的紧急闭塞和狭窄问题已基本能被支架植入术所解决 。但PCI术不可避免地也带来一系列相关问题，支架植入术现在已成为心肌梗死的一个重要 引发因素。行PCI术时伴随心肌酶、肌钙蛋白的释放，即所谓的围PCI期心肌坏死。有学者在 研究中行磁共振检查显示,PCI中心肌坏死区的微循环及侧支循环阻塞，证实心肌坏死是由 远端栓塞引起的［3］，由此可以猜测远端栓塞是引起心肌坏死的部分原因，但支架 植入术过 程中引起的缺血再灌注效应、侧枝血管闭塞等也参与其中。如何减少PCI术中心肌坏死的发 生率，减少术中缺血再灌注损伤成为提高PCI术临床转归的关键性问题。
3 球囊预扩张——PCI术相关的缺血预处理
心绞痛的发生是一种心肌短时间可逆性缺血及缺血再灌注的现象。研究证实心肌梗死前反复 的心绞痛发作可以减少心力衰竭和心律失常的发生率，改善心脏功能［4～6］，这得 益于缺血 预处理效应。很多临床研究证实心肌梗死前心绞痛作为预处理的引发因子，在心肌梗死发生 时比先前无心绞痛发作的患者肌酸激酶（CK）释放的要少，有心绞痛者侧支循环的良好率也 比无心绞痛者明显增高,说明心绞痛的发作依赖于心肌血液循环的自身调节。其发作次数越 多,适应性调节机制就越成熟,侧支循环的建立也越完善。通过大量研究结果的分析，我们 发现心绞痛的反复发作可以通过促进冠状动脉侧支循环的建立,为受损心肌提供新的血供途 径，从而实现预处理对心肌的保护效应，耐受后续的致死性心肌缺血如心肌梗死等。
由上述心绞痛的机制可以推测，若能创建一种可控的心肌缺血模型模拟缺血预处理， 以能产生如心绞痛所引起的后续心肌保护效应。由此球囊预扩张术作为可以让心肌反复短暂 缺血的理想模型应运而生。
Leesar MA等通过实验发现冠状动脉介入治疗第二次球囊扩张比第一次时ST段有所下降，心 绞痛范围减少，乳酸脱氢酶产生减少［7］。Staat P等也通过对30例行冠状动脉成形 术的急性心肌 梗死的病人研究发现，90S的球囊扩张隔以3～5分钟的再灌注，可以减少心肌损伤；4次反复 的1分钟球囊预扩张可以使支架植入术后心肌梗死面积减少36％［8，9］。从量化的 角度来看， 心电图显示球囊扩张时相应导联ST段抬高，随着球囊扩张次数的增加，ST段抬高幅度呈递减 性改变。冠状动脉内心电图要比体表心电图更能准确、直观、敏感的反映球囊预扩张时心肌 缺血程度的变化。也有人观察了球囊预扩张对心肌酶释放、术中AMI、低血压等并发症的影 响，结果证实采用球囊预扩张的PCI术可提高心肌对缺血的耐受性，主要表现为胸痛程度逐 渐减轻。支架植入术前3～6次的球囊预扩张，最终证实在6个月内减少心肌梗死面积，一年 内维持较好的左室射血分数。上述大量临床研究都有力地证实了球囊预扩张的缺血预适应效 应可以保护心肌。
有学者认为上述效应可能与阿糖腺苷有关。实验证实在运动引起的心肌缺血中，低剂量的阿 糖腺苷输注可以减轻缺血负担，提高左室收缩功能，证明腺苷在人类缺血预适应中是潜在的 保护因子，通过激活腺苷受体，抗血小板和炎症因子效应等多种途径达到保护心肌的目的 ［10］。
在临床上，冠状动脉介入过程中球囊反复预扩张产生的缺血预适应已经成功的减弱了缺血的 有害作用如包括心室颤动在内的心律失常［11，12］和缺血再灌注引起的心肌梗死等 。有研究 证实球囊预扩张联合PCI术中腺苷、硝酸甘油的输注能进一步加强缺血预处理的心肌保护效 应，但相关研究并不多，有待进一步深入。
4 关于IPC对侧支循环的影响
近年一些研究表明，无论是缺氧预处理、高压氧预处理还是早期IPC都可使心肌梗死动物梗 死边缘区微血管新生增加,作为促血管生长因子的最重要的细胞生长因子，心肌组织中血管 内皮细胞生长因子(VEGF)表达上调起重要作用［13］。Ningfu Wang等［14］ 提出行冠状动脉成 形术或冠状动脉旁路移植术的严重冠状动脉疾病患者，供应心肌的血流主要靠侧支循环的形 成，而肝细胞生长因子（HGF）为新生血管形成的主要因子。研究证明，在有严重冠脉病变 的病人输注肝细胞生长因子前体（pHGF）可以提高冠状动脉疾病患者血中HGF的水平。我们 可以大胆的假设，球囊预扩张引起的预适应也与侧枝循环形成有关。董玉玲等［15］ 的研究发 现PCI术中侧支循环积分明显增加，冠状动脉楔嵌压明显升高，表明球囊预扩张引起的缺血 预适应促进了侧支循环的形成。支架成功植入后侧支循环供血明显减少，考虑可能由于冠状 动脉狭窄问题解除后，术后的主要冠状动脉恢复供血，致侧支循环供血减少。这一情况提示 侧支循环在缺血预适应第一相反应中起重要作用。虽然有相关假设，但由于目前研究尚局限 ，侧枝循环形成的量化指标尚缺乏，球囊预扩张引起的缺血预处理效应是否有侧枝循环的参 与还不能完全确定。
5 局限性
临床研究已经证实，与未经多次预扩张患者相比，反复多次的冠状动脉内球囊扩张最终可以 减轻胸痛程度，减少ST段的抬高幅度及乳酸分泌。但在球囊反复预扩张的过程中，可能会导 致粥样硬化斑块顺着冠状动脉或是主动脉脱落，引起围PCI期心肌梗死。所以这也是一项有 风险的有创操作。同时，球囊预扩张易引起血管损伤，预扩张后内皮功能的丧失是导致再狭 窄或其他血管并发症的主要原因，需通过促进代偿血管形成来预防。VEGF是导致血管重建的 主要因子，在上述的侧支循环中可能起到重要作用。但是研究发现在冠状动脉疾病中它的过 度表达直接刺激血管形成，导致再狭窄的发生，而其对抗剂如奈西立肽可以大大减少再狭窄 的发生率，减少球囊预扩张引起的有害血管重建，其使用提高了血流介导的血管再通［ 16］。
综上所述，球囊预扩张已在PCI术中广泛应用，虽然其确切的心肌保护机制尚未十分明 确，但是确实给冠心病患者带来了临床益处。有希望通过进一步的深入研究，探寻潜在的确 切机制，最大程度地减少PCI术过程中的心肌梗死发生率，最大程度地保护心肌免于缺血再 灌注损伤，以带来最佳的临床预后。
参考文献
［1］Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: Adelay of lethal cell injury in ischemic myocardium［J］. Circulation，1986,74（ 12）:1124-1136.
［2］Walsh SR, Tang T, Sadat U,et al. Cardioprotection by remote ischaemic prec onditioning［J］. Br J Anaesth,2007,99(5):611-616.
［3］Stephen P. Hoole, Patrick M. Heck. Cardiac Remote Ischemic Preconditi oning in Coronary Stenting (CRISP Stent) Study A Prospective, Randomized ControlTrial［J］. Circulation,2009,119（6）:820-827.
［4］Kloner RA, Rezkalla SH.Cardiac protection during acute myocardial infarcti on: where do we stand in 2004［J］? Am Coll Cardiol,2004,44(2):276-286.
［5］Rezkalla SH, Kloner RA.Ischemic preconditioning and preinfarction angina i n the clinical arena［J］. Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2004,1(2):96-102.
［6］Wu ZK, Tarkka MR, Eloranta J, et al. Effect of ischemic preconditioning onmyocardial protection in coronary artery bypass graft patients: can the free rad icals act as a trigger for ischemic preconditioning［J］? Chest,2001,119(4):1061 -1068.
［7］Leesar MA, Stoddard MF, Xuan YT, et al. Nonelectrocardiographic evidence th at both ischemic preconditioning and adenosine preconditioning exist in humans［J］. Am Coll Cardiol,2003,42（3）:437-445.
［8］Staat P, Rioufol G, Piot C，et al. Postconditioning the human heart［J］. C irculation,2005,112（10）:2143-2148.
［9］Robert A, Kloner.Clinical Application of Remote Ischemic Preconditioning ［ J］. Circulation,2009,119（6）:776-778.
［10］Bita Sadigh, Miguel Quintana, Christer Sylvén1, et al. The ischemic preco nditioning effect of adenosine in patients with ischemic heart disease［J］. Car diovascular Ultrasound,2009,5（7）:52.
［11］Sun K, Liu Z.S, Sun Q. Role of mitochondria in cell apoptosis during hep atic ischaemia_reperfusion injury and protective effect of ischaemic postconditi oning ［J］. World Journal Of Gastroenterol,2004,10（13）:1934-1938.
［12］Galagudza M, Kurapeev D, Minasian S, et al. Ischaemic postconditioning:brief ischaemia during reperfusion converts persistent ventricular fibrillationinto regular rhythm［J］. Cardiothorac Surg,2004,25(6):1006-1010.
［13］程劲松，吴文静,王慧,等.延迟缺血预处理介导的心肌保护与血管再生的关系［J］. 中日友好医院杂志,2009,23(6) :353-356.
［14］Ningfu Wang, Guoxin Tong, Jianmin Yang, et al. Effect Of Hepatocyte Growth _Promoting Factors On Myocardial Ischmia During Exercise In Patients With SevereCoronary Artery Disease［J］. Int Heart J,2009,50(3):292-299.
［15］董玉玲,陈琳琳,刘建华,等.心肌缺血预适应在冠状动脉介入术中的应用［J］.山东医 药,2009,49(49):34-35.
［16］Shu_Qin Liu, Yan_Yun Yu, Hong_Wen Xie, et al. Treament with Nesiritide, ARecombinant B_Type Natriuretic Peptide,Reduces Vascular Remodeling Following Bal loon_Induced Endothelial Injuries in Rabbits［J］. Tohoku J Exp Med,2010,222（3 ）:219-223.