报告显示糖尿病是导致人类死亡的三大主要原因之一。糖尿病患者基数大、传统药物治疗专一性不足，因此高效、专一、副作用小的糖尿病药物成为药物研究的热点问题。人成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）是由FGF基因家族成员编码的细胞生长因子，具有广泛的生物学活性。研究表明其可以独立于胰岛素摄取葡萄糖，并与胰岛素有协同作用；可以显著降低血糖及血脂水平，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。随着研究的深入，FGF-21将有望成为与胰岛素替代、竞争或联合用药的2型糖尿病治疗的一线药物。本文对FGF-21的结构、功能和现阶段研究进展分别进行了阐述。
[关键词] 人成纤维细胞生长因子-21；糖尿病；研究进展
[中图分类号] R977.1+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）05（c）-0025-03
[Abstract] The World Health Organization′s survey shows that diabetes is one of the three major causes of human deaths.Because of the large number of patients with diabetes，the traditional medicine treatment is less specific，the diabetes drugs with high efficiency，specificity and side effects is the hot issues of drug research.Fibroblast growth factor-21（FGF-21） is a cell growth factor encoded by the members of the FGF gene family， and has a wide range of biological activity.The study shows that it can be independent of the insulin，and have a synergistic effect with insulin.It can significantly reduce blood glucose and blood lipid levels，improve insulin resistance and islet β-cell function.With the in-depth study，FGF-21 is expected to become a first-line drug with insulin replacement，competition or combination of type 2 diabetes treatment.This paper describes the structure，function and current research progress of FGF-21.
[Key words] Fibroblast growth factor-21（FGF-21）；Diabetes；Research progress
糖尿病作为由人体代谢障碍引发的内分泌系统疾病，其生理特征是持续高血糖，影响人体正常机能代谢[1]。糖尿病患者会出现胰岛素在靶细胞中不能发挥正常作用或胰岛素供给不足的情况，从而导致蛋白质、脂肪和单糖转化失调，进而水、电解质的代谢紊乱成为全身性疾病。糖尿病有1型（胰岛素依赖型）和2型（非胰岛素依赖型），其中>90%患者为2型糖尿病[2-3]。
糖尿病被世界卫生组织列为仅次于心血管疾病和癌症的第三位致死性疾病。中国糖尿病专家，中日友好医院杨文英教授在全国糖尿病流行病学调查统计结论中写道，我国糖尿病患病率高达9.7%，约9240万人，占全球糖尿病3亿患者的1/3，中国已取代印度成为世界糖尿病第一大国[4]。庞大的糖尿病患者基数和大量糖尿病药物的市场需求，使研发糖尿病药物成为当今药物研发的热点问题。
随着人类对基因组序列的破译，一批具有独立调节血糖、有望成为新兴糖尿病药物的蛋白被相继发现，这些生物药物为糖尿病带来了新的治疗途径。重组人成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）是近些年研究开发的一种有望成为治疗胰岛素抵抗的2型糖尿病的理想药物。试验研究表明，FGF-21是一种特异性新型代谢因子，作用于肝脏、胰岛和脂肪组织。具有降低血糖血脂、改善胰岛素抵抗和改善胰岛β细胞功能的作用。动物试验表明FGF-21可有效调节患有糖尿病动物的血糖，对2型糖尿病动物即胰岛素抵抗类糖尿病有显著疗效；可有效改善1型和2型糖尿病动物的糖耐受，效果优于胰岛素；并与胰岛素有协同作用，有长效降糖效果[5-7]。FGF-21是FGF家族中目前发现的唯一没有促有丝分裂的基因，可大大降低临床用药风险[8]。
1 FGF-21的结构
来源于中胚层和神经外胚层细胞的FGF是一类由FGF基因家族成员编码的细胞生长因子，具有广泛生物学活性。FGF-21作为FGF家族成员之一，最早于2000年从鼠的胚胎cDNA文库中分离出来，并在机体肝脏、胰岛β细胞、胸腺、脂肪组织中表达[9-10]。人FGF-21基因位于α1，2-墨角藻糖基转移酶基因的5′-侧翼区，该基因编码是一个大小为209个氨基酸的多肽[11-12]。其N末端含有由28个氨基酸组成的信号肽序列，分泌过程中，该信号肽被剪接为含有181个氨基酸的FGF-21，其氨基酸序列见图1。在研究中发现，FGF-21的结构和FGF家族的其他成员有很大的一致性，都是由12条不平行的β链组成的一种三叶草结构[13-15]，见图2。
2 FGF-21对糖代谢的调控
FGF-21表达在肝脏中，通过血液进入脂肪组织，在脂肪细胞上与FGFR和β-Klotho结合，形成FGFR-FGF21-β-Klotho复合物，从而活化ERK1/2，Akt，STAT，MAPK等信号转导通路，促进脂肪细胞对葡萄糖的转运和摄取[16-19]。2005年Kharitonenkov等[6，20-22]发现FGF-21可以增加鼠3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞对葡萄糖吸收，并且对胰岛素有一定的增敏作用。FGF-21对糖代谢的调控是间接且长效的，停药后24 h仍有持续降糖作用。研究表明，FGF-21是独立于胰岛素摄取葡萄糖，能与胰岛素叠加从而增强活性。可以显著降低血糖、胰岛素及血脂水平，改善胰岛素抵抗情况。2型糖尿病的发病基础是胰岛β细胞的功能减退或丧失进而导致血糖升高和胰岛素抵抗。FGF-21除了调节糖代谢进行简单的降糖外，还可以保护胰岛β细胞[23-24]。Wente等[9]发现，在小鼠胰岛β细胞和胰岛-1E细胞中，FGF-21可以达到激活细胞ERK1/2和Akt信号途径的作用[25]。周期较短的FGF-21摄入可以较快地降低db/db小鼠的胰岛素水平，改善葡萄糖的清除率；在长期试验时，FGF-21既矫正了db/db小鼠的高血糖状况，还保护了胰岛β细胞，使其功能和数量得到了改善。
3 FGF-21的临床前研究进展
FGF-21由天士力公司和东北农业大学生命科学学院生物制药研究室研制，利用基因工程技术优化FGF-21基因而筛选出的FGF-21类似物，是可治疗2型糖尿病的注射用重组蛋白药物。其可抑制血糖介导的胰高血糖素的分泌，提高胰岛素表达水平并特异性增加胰岛细胞胰岛素的分泌，但并不刺激胰岛细胞增殖，目前已完成实验室研究阶段，正在进行中式生产工艺和质量标准建立，为动物安全性评价和临床研究做准备。已申请多项自主知识产权专利保护。
FGF-21的前期动物药理学、药效学实验成果初步证明了其对血糖血脂的调节作用，与胰岛素相比，有其优势和特点。动物试验表明，一次注射本品可控制血糖长达24～48 h，而胰岛素最长只能控制血糖24 h，因此应用本产品可减少注射次数，减少患者痛苦；另外，本品既控制血糖又可调节血脂异常（甘油三酯，总胆固醇），通过改善胰岛素抵抗（IR）达成目标。IR是当前医药界研究的热点，胰岛素抵抗先于糖尿病及各种心血管疾病存在，因此本产品能改善胰岛素抵抗，解决患者一系列健康难题；本品不会因为剂量过高引起低血糖，而是在血糖高时发挥作用，因此降低发生低血糖的副作用。
目前，美国礼来公司的FGF-21同类产品已进入Ⅱ期临床试验阶段。但礼来公司对该蛋白进行了开发并进行PEG化修饰，修饰后的蛋白活性降低80%，因此其相应项目搁浅。美国安进公司（Amgen）的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。美国必治妥-施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）和美国来宝公司（Ambrx）也在2011年宣布将围绕FGF-21蛋白合作开发系列治疗2型糖尿病的药物。中国李校堃教授团队（吉林农业大学生物反应器药物开发研究中心）的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。
4 小结
糖尿病患者基数大、传统药物治疗专一性不足且副作用大等原因，使糖尿病治疗药物的市场容量及销售在未来均有非常广阔的前景。从分子水平、基因工程水平研发的糖尿病治疗药物，能有效降糖、使用方便、安全隐患少的产品均是目前糖尿病药物研发的趋势所在。FGF-21以其疗效明确、安全可靠、长效降糖等优势成为新一代治疗糖尿病候选药物。本实验团队旨在完成FGF-21蛋白的药学研究，为其进入临床试验奠定基础，为最终获得具有自主知识产权的治疗糖尿病药物提供新思路。相信随着研究的不断深入，FGF-21将成为能够与胰岛素替代、竞争或联合用药的2型糖尿病治疗的一线药物。
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（收稿日期：2015-03-27 本文编辑：王红双）