糖尿病（DM）是一组多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，其患病率、发病率均急剧上升，进一步的发生发展，可导致眼、肾脏、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭。糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约1/3的糖尿病患者会发展为DN[1]。
既往研究认为，DN 的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜增宽、基底膜增厚，肾小球硬化、肾间质纤维化及K-W结节的形成。然而，这些因素仅能解释30%～50%的尿蛋白排泄率和肾小球滤过率的变化[2]。随着人们对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）的研究认识不断深入，发现足细胞的损伤参与DN蛋白尿发生，并认为足细胞是糖尿病蛋白尿发生与进展的中心靶点[3]。
1 足细胞的正常结构和功能
肾单位是肾脏基本的结构和功能单位，由肾小球和肾小管两部分构成。肾小球毛细血管壁为滤过膜，由毛细血管内皮细胞、肾小球基膜GBM和脏层上皮细胞（即足细胞）构成。
足细胞为附着于GBM外侧高度分化的细胞， 它自胞体伸出几支大的初级突起，继而分出许多指状次级突起，伸向GBM， 即为足突。相邻的足突间为20～30nm宽的裂孔，并通过渗透性的裂孔隔膜相连，裂孔隔膜的完整性是决定肾小球滤过屏障通透性的关键， 而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白与蛋白尿的发生密切相关。
2 DN中足细胞损伤的可能机制
DN的发生和进展有众多危险因素， 包括遗传因素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统） 活性增强、血糖控制不良、血压控制不良、吸烟、脂质异常等。
2.1高血糖 高血糖可造成足细胞损伤，可使足细胞产生过多TGF-β，进而通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）使足细胞凋亡增加、数量下降。Steffes等在动物实验中发现发现， 体外高浓度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖大鼠的足细胞肥大、变性[4]。
2.2脂代谢紊乱 糖尿病患者除主要表现糖代谢紊乱外，常伴随着脂代谢紊乱。2型糖尿病早期的血脂异常以甘油三酯（TG ）、低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低为主要的特征。损伤机制可能如下：①沉积于肾小球，渗入肾小球的单核/巨噬细胞，其吞噬脂质增加，形成泡沫细胞，加重肾小球的硬化；②肾内脂酸结构改变，肾内缩血管活性物质释放增加，肾小球毛细血管内压升高；③高脂血症降低纤溶活性，发生肾小球毛细血管的血栓栓塞；④血液黏滞度增加，使红胞聚集性增强，血流减慢，肾脏血流减少[5-8]。
2.3氧化应激 氧化应激是指机体在受到各种有害刺激时，机体高活性分子如活性样簇（ROS） 产生过多，超出体内抗氧化系统的清除能力，使氧化系统与抗氧化系统平衡失调，从而导致组织细胞损伤。Susztak等通过体内外实验发现高糖状态下， 细胞内活性氧簇增加， 通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和线粒体途径导致促分裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK信号途径）和caspase-3激活， 从而引起足细胞凋亡、白蛋白排泄增多和肾小球基质增多[9]。ROS还可激活足细胞上的NADPH氧化酶产生更多的ROS，从而形成恶性循环。NADPH氧化酶4（Nox4）是糖尿病早期肾脏ROS的重要来源，激活Akt/PKB及ERK1/2两条信号通路，源自Nox4的ROS介导肾脏肥大及纤维结合蛋白生成增加[10]。
2.4炎症反应 各种炎性细胞因子、黏附分子、趋化因子等明显增多，可促进单核细胞和中性粒细胞与血管内皮细胞黏附，并诱导单核细胞趋化和激活单核细胞释放各种细胞因子， 加重炎症过程和肾脏损伤。肾脏单核细胞趋化蛋白（MCP-1）在生理条件下呈低水平表达， MCP-1可通过TGF-β1和细胞核调节因子-JB （NF-JB） 途径促进肾小球纤维化， 导致肾脏病变。糖尿病模型中MCP-1在肾小球中高达，MCP-1的缺失可减轻蛋白尿及抑制nephrin表达下调。
2.5 ANGⅡ AngⅡ活性增强是DN的病因之一。AngⅡ不仅能够影响肾小球血流动力学，而且对肾小球滤过屏障亦有直接损伤作用。血管紧张素Ⅱ的增加可以使肾小球内毛细血管襻压力增加，拉伸肾小球内剩余足细胞，足细胞对牵拉的反应是增生能力下降。Yoo等在细胞实验中发现， 在高糖环境下的足细胞AngⅡ表达增多，是由于底物血管紧张素原增多所致， 而适应性的AngⅡ受体1（AT1）增多又可进一步增强AngⅡ活性[11]。
2.6糖基化终末产物的生成 糖基化终末产物（AGEs） 是高糖状态下葡萄糖与蛋白质、脂类和核酸发生一系列非酶性生化反应的产物。AGE受体（RAGE）在糖尿病小鼠的足细胞中高表达。由于肾脏是起着清除AGEs的作用，故AGEs聚集时首先损害肾脏。动物实验证实，在患有糖尿病的动物肾脏中可以发现AGEs明显增多，并且可见肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化及肾间质纤维化等DN典型病理改变。
3 展望
综上所述，足细胞具有独特的结构和功能，其损伤是糖尿病发生及发展的重要因素，特别是在DN的早期。已发现多种因素可通过不同途径引起足细胞损伤，导致DN的发生及进展。对致损伤因素的研究给临床治疗DN提供了新的思路，深入的研究足细胞损伤有望为DN 患者的病理生理机制研究和早期防治带来新发展。
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编辑/哈涛