[摘要] 为评估Eph受体家族在肺癌中作用机制，及其作为肺癌治疗靶点的可能，该文结合各学者的研究成果，及本身的临床经验，阐述了肺癌的症状及其危害，并分析了Eph受体家族的表达特征。基于此，重点从血管生成、细胞生长，以及肿瘤迁移3个方面，探讨了Eph受体家族对肺癌的影响，并对Eph受体家族作为疾病治疗靶点的可能性进行了分析，仅供相关人员参考。
[关键词] Eph受体家族；肺癌；靶向治疗
[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）10（c）-0190-03
[Abstract] In order to evaluate the mechanism of Eph receptor family in lung cancer and its potential as a therapeutic target for lung cancer， this paper combines the research results of various scholars and its clinical experience to expound the symptoms and harms of lung cancer. The expression characteristics of the Eph receptor family. Based on this， the effects of Eph receptor family on lung cancer were discussed in terms of angiogenesis， cell growth， and tumor migration， and the possibility of the Eph receptor family as a therapeutic target was analyzed， providing reference for the related person.
[Key words] Eph receptor family； Lung cancer； Targeted therapy
肺癌为临床常见的恶性肿瘤，明确其发病机制，是提高疾病控制率的关键。促红细胞生成素产生肝细胞受体（Eph）及其配体Ephrin，属于酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，PTK）中最大的家族。大量临床研究结果表明，Eph受体家族，在肺癌中广泛参与，且存在作为肺癌治疗靶点的可能。为提高肺癌控制率，延长肺癌患者的寿命，有必要对Eph受体家族在肺癌中的作用机制以及靶向治疗的可能性进行分析。
1 Eph的作用机制及其与EGFR与VEFR的关系
Eph受体包括A型受体与B型受体两个子类，其中，A型受体（以下称Eph A），可优先与Ephrin A结合。而B型受体（以下称Eph B），则可优先与Ephrin B结合[1-4]。两大子受体中，Eph A具有一个GDI域，Eph B则仅具有单一的跨膜域。机体健康的情况下，Eph/Ephrin信级联通路激活的首要步骤，既使Eph受体，与Ephrin受体结合。当两者结合后，酶的活性将会被激活。两大受体的信号，可双向传导。如受体与配体，各自被磷酸化，则磷酸化后的Eph/Ephrin，将会进一步激活其下游因子[5]。进而参与到肿瘤内皮细胞的增殖、迁移以及重塑过程中，对肺癌的发生及进展，产生影响。有学者在研究中，对EGFR与VEFR的关系进行了观察。该学者采用免疫组化染色法，对86例直肠癌患者组织标本中的Eph受体表达情况进行了检验。发现，Eph与EGFR及VEFR呈显著正相关。EGFR及VEFR阳性者，肿瘤细胞的分裂增殖能力，以及浸润性更强。EGFR及VEFR，均为PTK家族中HER/erbB家族成员。前者可与EGF及TGF-α结合，参与肿瘤细胞及细胞的增生。VEFR可参与到细胞信号通路的激活过程中，实现对肿瘤细胞分化、迁移的介导，实现对损伤细胞的修复。
2 Eph受体家族在肺癌中的表达
Eph受体家族，在肺癌中广泛参与。有学者在研究中，以非小细胞肺癌患者作为样本，观察了Eph受体家族的表达情况，与患者无进展生存期之间的关系。研究发现，Eph受体家族高表达的患者，预后往往较差[6]。反之，Eph受体家族低表达者，无进展生存期则更长。上述研究成果表明，Eph受体家族，属于肺癌的靶基因。目前，吸烟容易增加肺癌的风险，为临床公认的诱发肺癌的可能性因素之一[7]。通过对Eph受体家族与患者吸烟史之间关系的研究发现，Eph受体家族中，EphA2表达的高低，与患者吸烟史的长短呈显著正相关。而EphA2的表达，则因K-ras基因突变而导致。EphA3，同样为Eph受体家族的一员。通过对EphA3在肺癌中的表达的研究，临床发现，EphA3突变后，机体的激酶活性，均会出现不同程度的损伤。激酶在机体中广泛存在，具有较强的肿瘤抑制效果。EphA3突变后，激酶的活性会被破坏。此时，肿瘤发生的风险，将明显上升。
3 Eph受体家族对肺癌的影响
3.1 Eph受体家族对肺癌血管生成的影响
Eph受体家族对肺癌血管的生成，存在一定的影响。为明确Eph受体家族的影响，越来越多的学者，开始对Eph及其配体的作用进行研究[8]。并发现，Eph受体家族，在机体肺部血管生成的过程中广泛参与。Eph受体家族中，ephrinB1，以及ephrinA1等，均属于重要参与者。Notch信号通路，具有转导之作用。在Eph受体家族高表达时，血管内皮细胞生长因子的表达，均会发生一定的改变。在上述微环境下，ephrinB2的表达，往往会有所上调，进而通过Notch信号通路，参与到肺癌的发生、进展以及转移过程中。除此之外，Notch信号通路中的DLL4抗体，对血管发育同样具有重要意义。封锁DLL4抗体后，组织灌注及血管密度均会有所减少，肺癌的进展，以及肿瘤血管的生成，同樣会受到抑制。上述研究成果，证实了 Eph受体家族对肺癌血管生成的影响[9]。需注意的是，目前，各学者虽均较为重视 Eph受体家族在肺癌血管生成中的作用，但单独针对该课题进行研究者较少。因此，该领域资料相对不够完善。对 Eph受体家族的研究，主要集中在胃癌以及胰腺癌等恶性肿瘤的研究中。上述研究成果，同样具有一定的参考价值，且能够证实 Eph受体家族在影响肿瘤微环境方面的作用机制。
3.2 Eph受體家族对肺癌细胞生长的影响
为明确Eph受体家族对肺癌细胞生长的影响，有学者采用临床实验的方式，选取鳞状细胞癌患者作为样本，对其Eph受体家族进行了检测。检测结果表明，在28例患者中，共2例患者存在Eph受体家族中EphA2突变的现象。为判断EphA2突变，是否为肺癌的特征。该学者同样选取鳞状细胞癌细胞株作为样本，对其EphA2进行了检测。并在检测结果中，证实了肺癌与EphA2突变之间的关系。随后，临床研究发现，EphA2突变，容易激活mTOR，同时激活下游激酶，增加恶性肿瘤的发病风险[10]。关于Eph受体家族的另一项研究结果显示，Eph受体家族中的EphA2受体，包含EphrinA1-Fc，EphrinA1-Fc能够抑制肿瘤组织生长。体外实验发现，EphrinA1-Fc对非小细胞肺癌细胞的生长，确实具有抑制作用。有学者通过控制肺癌患者肿瘤细胞中EphB3水平的方式，观察了细胞的生长情况。结果显示，非小细胞肺癌中，过表达的EphB3，可依赖激酶，提高肿瘤细胞生长速度。在此基础上，诱导肺癌转移。反之，沉默EphB3，则可抑制肿瘤的生长及转移[11]。上述研究成果，证实了Eph受体家族对肺癌细胞生长存在影响。EphB家族中的EphB3，在肺癌细胞表达中，呈上调现象。沉默EphB3，具有抑制肿瘤细胞生长之功能。
3.3 Eph受体家族对肺癌细胞转移的影响
Eph受体家族对肺癌细胞转移，同样存在一定的影响。Eph受体家族，属于导向分子的一种。在肿瘤微环境中，发挥着引导细胞之功效。癌细胞的转移，与Eph受体家族的作用，存在较大的联系。为评估Eph受体家族在肺癌细胞转移中的作用，有学者选取非小细胞肺癌患者作为样本，对其Eph受体家族中的EphA受体，以及EphB受体进行了检测。检测结果发现，与健康人群相比，非小细胞肺癌患者，均伴随EphB3高表达现象。通过对非小细胞肺癌伴淋巴结转移患者Eph受体家族表达情况的观察发现，与单纯非小细胞肺癌患者相比，伴随淋巴结转移者，EphB3表达更高。通过对EphB3同源配体ephrinB1，以及ephrinB2的观察发现，两者在肺癌细胞转移中，表达均明显下调。进一步观察显示，Eph受体家族中，EphB3磷酸化的低水平，属于导致肺癌转移的原因之一[12]。下调的EphB4，可减少肺癌细胞的生存率。经ephrinB2活化的EphB4，则可对细胞的增殖产生抑制作用。但ephrinA1激活EphA2后，肺癌细胞的迁移，则会受到抑制。提示Eph受体，具有双向调节特征。
4 Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的可能性分析
4.1 Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的效果
为分析Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的可能性，有学者选取该院2015年11月—2016年11月收治的非小细胞肺癌患者62作为样本，将其随机分为治疗组与对照组2组，对不同治疗方法的治疗效果进行了观察。治疗组患者共31例，包括男性15例、女性16例。年龄（52.30±1.33）岁。对照组患者共31例，包括男性16例、女性15例。年龄（52.41±1.45）岁。对照组采用常规方法治疗疾病，治疗组将达沙替尼应用到治疗过程中。通过对治疗效果的观察发现，应用达沙替尼治疗者，肿瘤抑制率更高。达沙替尼为口服BCR/ABL以及Src双重激酶抑制剂的一种，在药物中，EphA2呈高表达，而达沙替尼，则可对EphA2的高表达，产生抑制作用。
4.2 Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的耐药问题
将达沙替尼应用到非小细胞肺癌的治疗中，将能够通过抑制EphA2高表达的途径，达到控制疾病的目的。为进一步明确Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的可能性，需进一步对其耐药情况进行分析。肺癌患者，五年生存率较低。导致该特点存在的原因，与其多药耐药有关。因此，为延长肺癌患者的寿命，克服多药耐药问题是关键。有研究指出，肺癌多药耐药，与miRNA的异常有关。通过EphA3表达，与药物作用后肺癌细胞生存率之间关系的观察发现。沉默EphA3细胞高表达者，容易增加肺癌细胞对化疗药物的耐药性。上述研究结果表明，Eph受体家族作为肺癌治疗靶点，可能能够解决肺癌的多药耐药问题。因此，临床可考虑进一步加强对Eph受体家族的研究。通过临床对比实验，对Eph受体家族作为肺癌治疗靶点的疾病控制率、耐药性、安全性进行进一步的分析。
5 结论
综上所述，Eph受体家族在肺癌血管生成、细胞生长，以及细胞转移的过程中广泛参与，且存在作为肺癌治疗靶点的可能。Eph受体家族的作用机制，目前尚未清晰。未来，建议临床进一步加强对Eph受体家族与肺癌之间关系，以及Eph受体家族靶向治疗风险的研究，以避免非靶向作用产生。最终达到提高用药安全性、延长患者寿命、提高其生存质量的目的。
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（收稿日期：2018-07-28）