工作解明了组蛋白的多种翻译后修饰，如乙酰化、甲基化、泛素化等，有助于生命科学从传统的线性和静态的研究转型为非线性和动态的研究，也给疾病治疗提供了新思路。
1953年，沃森（J.D.Watson）和克里克（F.Crick）提出“DNA双螺旋模型”，标志着分子生物学的诞生；1958年，克里克进一步提出“中心法则”，确立了DNA的“中心”地位。DNA携带遗传信息，借助RNA分子作为中介，最终指导蛋白质的合成。自此开始，DNA研究在生命科学和基础医学领域占据了核心地位，并且引领着科学发展潮流。但是，原核生物DNA处于一种近乎“裸露”的状态，而真核生物DNA则与组蛋白等成分以染色体形式被压缩在狭小的细胞核内，这样就产生了一个科学上的问题：对真核生物来说，比原核生物多出的组蛋白有何种价值？它是一个可有可无的“角色”，还是一个至关重要的“成员”？
组蛋白与染色体
组蛋白研究可追溯至19世纪末。1884年，德国有机化学家科赛尔（A.Kossel）首次从细胞核中鉴定出一种携带正电荷呈显碱性的物质，将其命名为组蛋白（histone）。同时期的另外两大发现对组蛋白而言也有重大意义。1869年，瑞士外科医生米歇尔（F.Miescher）首次从白细胞细胞核中分离得到一种富含磷酸的物质，命名为核素（nuclein），后更名为核酸；1882年，德国解剖学家弗莱明（w.Flemming）首次在细胞核内观察到一种高度浓缩致密的结构，由于该结构对染料具有高度亲和力而将其命名为染色质（chromatin）。至此，构成染色质的两大基本物质——核酸和组蛋白均被发现。然而，科赛尔随后把研究焦点放在了核酸组成上，最终“由于阐明了构成核酸的生物碱基结构”而荣获1910年的诺贝尔生理学或医学奖。这是第一次颁发给与医学无直接关联的奖项，当时委员会没有想到，几十年后正是核酸（确切地说是DNA）开启了生命科学的新时代。限于技术方面的原因，即氨基酸研究的难度较大，科赛尔对组蛋白并未深入探索，仅停留于性质描述的层面。
20世纪前50年，生命科学领域主要以传染性疾病、免疫学、营养学和代谢等研究为主，从诺贝尔获奖项目就能基本熟悉这一趋势。遗传学则以经典遗传学为主，主要用果蝇、玉米等为材料，阐述遗传基本规律。两次诺贝尔奖均颁给以果蝇为材料取得成果的摩尔根学派科学家。此时，已初步将遗传物质锁定在染色体，而构成染色体的两种物质——核酸与组蛋白均有可能是遗传物质，但鉴于果蝇本身的复杂性，很难确定是其中的哪一种。
限于研究的手段，染色体一直是遗传学研究的中心内容；组蛋白却被尘封了几十年，鲜有研究。直到1947年，美国遗传学家米尔斯基（A.Mirsky）才在冷泉港会议上首次提出，真核生物染色体由DNA、组蛋白、RNA和非组蛋白4部分构成。1944年，美国微生物学家艾弗里（o.Avery）以肺炎双球菌为材料，证明DNA是遗传物质，随后莱德伯格（J.Lederberg）开创了细菌遗传学的时代，使DNA成为重点研究内容。
组蛋白修饰
组蛋白研究一直在缓慢进行中。1950年代的生命科学界存在一个长期困扰科学家的难题：一个受精卵可以最终发育出多种类型的细胞，而这些细胞的遗传物质（DNA）却完全相同，造成此现象的原因何在？
科学家在借助纸层析技术分析组蛋白的氨基酸组成时，发现存在着两类组蛋白，分别称为主要组蛋白（main histone）和附属组蛋白（subsidiary histone），前者富含精氨酸，后者富含赖氨酸。基于这一现象提出了“差异组蛋白表型决定”假说，认为不同的細胞存在不同的组蛋白，它们造成基因表达的差异，最终引起细胞功能的分化。尽管后来证实这一分类存在问题，但基于此发现提出了“组蛋白生理功能之一是抑制基因表达”，这有一定的合理性。
1960年代，在组蛋白中鉴定出大量修饰氨基酸。1963年，菲利普（D.M.P.Phillips）首次发现组蛋白中存在乙酰化氨基酸；翌年，墨菲（K.Murray）在小牛胸腺组蛋白中鉴定出甲基化赖氨酸。这些发现凸显了组蛋白的结构多样性，也暗示了组蛋白可能具有重要的生物学作用。
1964年，洛克菲勒大学教授阿尔弗雷（v.Allfrey）决定研究组蛋白修饰的生物学意义。尽管当时科学的主流是研究DNA，但阿尔弗雷坚信组蛋白也具有重大研究价值。他首先应用蛋白质合成抑制剂嘌呤霉素（puromycin，PM）处理体外翻译体系，而不影响组蛋白乙酰化和甲基化，说明组蛋白修饰过程在翻译后完成。随后他又利用c标记醋酸钠（形成的乙酰化修饰物具有放射性）和小牛胸腺细胞核进行共孵育，再利用层析技术分离各种组蛋白，并借助放射强度检测确定组蛋白的乙酰化修饰程度，结果显示组蛋白H3和H4存在广泛的乙酰化。阿尔弗雷认为，由于乙酰化具有中和正电荷的能力，因此造成组蛋白携带正电荷的数量减少，从而与带负电的DNA结合能力减弱，使染色体结构松散，有利于基因激活与转录。在此基础上他进一步提出，不同细胞内的组蛋白乙酰化修饰不同，从而引起RNA转录程度的差异，这种差异造成细胞表型差异，即细胞分化。
阿尔弗雷凭借此项工作奠定了在组蛋白修饰领域的先驱地位。遗憾的是，这一工作主要为体外实验，且主要借助逻辑推理确定组蛋白乙酰化与转录的关联，没有体内证据的支持，故而未引起太大关注。
核小体结构
随着分子生物学的迅猛进步和蛋白质化学的快速发展，对组蛋白结构与功能的研究重新回到科学家视野。1960年代末，完成了低等真核生物组蛋白H4的氨基酸测序。不久后发现，主要存在5类组蛋白，即HI、H2A、H2B、H3和H4。
1973年，奥林斯（A.L.Olins）首先借助显微镜观察到染色体中存在一系列“串珠结构”（beads-on-a-string），预示其由一系列重复单元构成。进一步通过核酸酶消化染色体，获得约200bp（碱基对）的DNA重复单元。再利用生物化学方法，分离得到组蛋白八聚体。
上述发现促使科恩伯格（A.Kornberg）提出核小体（nucleosome）模型：大约146bp的DNA与1个组蛋白异八聚体（组蛋白H2A、H2B、H3和H4各2个）形成基本的重复单位，称为核小体，而组蛋白HI发挥连接作用。此模型说明，染色体是一个有规则的重复结构，而基因表达处于高度可控状态，意味着组蛋白可能在此过程中发挥重要的调节作用，特别是组蛋白的N端位于核小体外侧，为化学修饰提供了空间优势。
组蛋白与转录调节
1980年代，主流分子生物学家仍主要以细菌为模式，研究DNA的功能，因此大多数科学家认为组蛋白是一种惰性分子，主要负责将DNA进一步浓缩为核小体，并不具有基因表达调节的功能。加州大学洛杉矶分校的格伦斯坦（M.Grunstein）对此观点持谨慎态度，他决定以酵母为材料，验证组蛋白的作用。格伦斯坦发现，酵母组蛋白完全缺失导致酵母死亡，但是从这一结果仍无法判断组蛋白对基因表达的影响，因为组蛋白的完全破坏造成染色体无法有效组装。格伦斯坦进一步研究发现，去除组蛋白H4在N端（氨基一侧）的部分氨基酸，核小体结构不受明显影响。在这种情况下酵母虽可正常生存，却丧失有性生殖能力。分析表明，原本影响生殖的沉默基因被重新激活，造成了生殖紊乱。这是首次在活细胞内证明了组蛋白与基因表达之间存在因果关系。格伦斯坦的研究还表明，当组蛋白H4的N端赖氨酸被乙酰化之后，原本的抑制作用也可消失，部分沉默基因发生转录激活，这就确立了组蛋白乙酰化具有调节基因表达的功能。接下来的问题是：组蛋白乙酰化过程在体内是如何完成的？
1990年代初，多家实验室开始竞相寻找组蛋白修饰酶，洛克菲勒大学的艾利斯（c.D.Allis）最终赢得这场胜利。1996年，艾利斯小组首先从四膜虫鉴定出第一个组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase.HAT），并发现它与酵母激活因子Gcn5高度同源，意味着组蛋白乙酰化具有转录激活效应。与此同时，哈佛大学施雷伯团队（s.L.Schreiber）发现一种哺乳动物组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）与酵母转录抑制因子Rpd3p高度同源，表明组蛋白去乙酰化具有转录抑制的作用。这两项研究确立了组蛋白修饰（乙酰化）、修饰酶和基因表达调节（转录激活或抑制）作用的直接因果关系；其另一方面的意义则在于，继发现可逆磷酸化影响蛋白质活性，可逆泛素化影响蛋白质稳定性之后，又鉴定出可逆组蛋白乙酰化影响基因转录活性，是基因表达调节的一种分子开关。
组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶的发现，开创了组蛋白研究的新时代。许多科学家开始重新评估这种被忽视了很久的蛋白质功能。自此，以组蛋白修饰为主的基因表达调节研究，迅速成为生命科学和医学的前沿与热点之一。
组蛋白修饰的生物学作用
组蛋白起着广泛的翻译后修饰作用，主要类型包括乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化等，此外还有ADP核糖基化和SUMO化（SUMO：small ubiquitin-likemodifier，小泛素相关修饰物）等。
组蛋白可逆乙酰化
人类存在多种乙酰转移酶和去乙酰化酶，分别在乙酰化修饰过程中发挥“写（write）”和“擦（erase）”的作用。此外还有一类乙酰化组蛋白识别蛋白，发挥了“读（read）”的作用。
乙酰化是最早被发现并得到深入研究的组蛋白修饰，对其作用与机制的理解也较为全面。一般而言，组蛋白乙酰化是一种转录激活标志，因此可逆乙酰化可以作为基因表达开关发挥活性作用，而识别蛋白则通过招募相关因子，使开关调节更为精细。目前已开发成功大量组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶抑制剂，对当前基础生命科学研究和将来疾病治疗具有重要应用价值。
组蛋白可逆甲基化
2000年，艾利斯小组发现组蛋白甲基转移酶；2004年，哈佛大学施洋小组发现第一个组蛋白去甲基化酶LSDl；2006年，多个小组几乎同时发现组蛋白去甲基化酶JmjC（Jumonji c）家族，从而证实组蛋白甲基化也是一个可逆的过程。
组蛋白H3和H4是最常见的修饰底物，主要修饰位点为集中于N端的赖氨酸与精氨酸两种残基。赖氨酸可分别被一甲基化、二甲基化和三甲基化修饰，精氨酸则可发生一甲基化、对称二甲基化和非对称二甲基化修饰。组蛋白甲基化修饰是一种重要的基因调节方式，其不同状态可影响转录激活或抑制。赖氨酸与精氨酸双位点修饰以及不同甲基化个数修饰，增加了组蛋白甲基化的多样性，从而赋予这种修饰以更为復杂和多样的调节功能。
组蛋白可逆泛素化
1975年，首次发现组蛋白H2A存在泛素化修饰，比发现泛素化介导的蛋白质降解还要早。H2A和H2B是两个被泛素化修饰最多的组蛋白。这种修饰也是可逆的过程，存在泛素连接酶和去泛素化酶。
组蛋白一般被单泛素化修饰，这种作用并不参与蛋白质降解，而主要提供识别标志物，在特定基因转录调节和DNA损伤应答反应过程中发挥关键作用，此外还参与遗传重组、mRNA加工等过程。
组蛋白可逆磷酸化
组蛋白磷酸化修饰位点为丝氨酸、苏氨酸和赖氨酸这三种含有羟基的氨基酸。此修饰一方面也参与了基因表达的调控，另一方面可以在细胞周期过程中发挥调节作用。
组蛋白密码假说
目前科学界普遍接受的观点是，DNA无法解释有关人类发育和疾病的所有问题，那么组蛋白修饰这种对基因的精细调控，是否在发育和疾病方面起重要作用呢？2000年，艾利斯等人首先提出了组蛋白密码假说。所谓组蛋白密码（histone code）亦称“第二密码”，是相对于DNA为第一密码而言的。按照这个假说，多种组蛋白的翻译后修饰（包括乙酰化、甲基化等）可以针对DNA为模板的细胞内多个过程如复制、转录、重组和修复等，发挥单独或联合的调节作用。
组蛋白密码假说在DNA中心地位的基础上，强调了组蛋白翻译后修饰的重要性，将传统上以DNA为主线拓展到以DNA和组蛋白共同构成的染色体为重点，尤其突出了组蛋白修饰的三维结构在基因表达调节过程中的精细作用，从而突破了传统的“DNA-RNA-蛋白质一生物学功能”这一单纯线性关系的限制。目前，大量数据均支持组蛋白密码假说，该假说为众多生命现象提供了全新的解释。例如，不同细胞的同一基因，或者同一细胞在不同的时期，都有不同的表达模式。有时甚至相反。其中的原因之一可能在于组蛋白修饰上的差异。
组蛋白密码与癌症发生
组蛋白密码在解释许多生命现象的同时，也拓展了对多种疾病包括糖尿病、高血压和癌症等发生机理的理解和认识。这里重点介绍与癌症有关的例子。大家普遍接受的观点是，癌症发生是先天遗传因素与后天环境因素共同作用的结果。说到遗传与环境的关联，一般认为环境因素通过影响DNA（造成DNA结构变异或点突---变等）而发挥生物学作用，但这一机制无法解释目前发现的所有相关现象。那么，是否还有其他的机制呢？
首先看一下大脑学习记忆的磷酸化修饰模式。短时记忆的原理在于离子通道得到磷酸化修饰，引起离子通透性改变；而长时记忆则涉及转录因子的磷酸化，这改变了神经元的基因表达模式。上述过程并不直接影响DNA序列。学习记忆是一个后天习得过程（当然也受一定遗传因素影响），而大部分肿瘤也是后天形成的（遗传性的肿瘤发生频率极低，其机制也与后天肿瘤存在众多差异）。由此可知，两者之间可能存在一定的可比性。已经在多种肿瘤组织中检测出组蛋白修饰酶的基因突变和表达异常。从而破坏了组蛋白修饰的稳定性和基因表达模式。
根据已发现的癌症组蛋白修饰异常以及学习记忆磷酸化修饰机制这两方面的事例，英国伯明翰大学的特纳（B.M.Turner）提出癌症发生的组蛋白修饰记忆假说。多种组蛋白的可逆修饰均为酶促过程，而内外环境均可影响酶活性并进而改变基因表达模式。受环境因素影响的組蛋白修饰改变的短期效应，会造成细胞增殖异常，这是可以消除的；然而长期的环境胁迫会引起细胞持续增殖，也就是使细胞发生转化，最终造成不可逆的癌变。遗传因素的作用在于增加癌症发生的易感性。组蛋白修饰记忆假说没有完全否定DNA突变在肿瘤发生中的作用，而是提升了组蛋白在其中的重要性，改变了传统上从突变到癌变的单一思维模式。
当然，要证实这一模型尚须面对三大挑战。首先是在研究方法上取得突破。组蛋白修饰是一个动态的过程，不像DNA序列那么稳定，而研究真核细胞内实时的组蛋白修饰，仍是目前科学界的最大难题之一。其次是在分析方法上取得突破。组蛋白修饰是一种精细调节，因此具有微效性，有时差异并不显著，无法区分结果到底是组蛋白修饰造成的效应（真实信号），还是细胞本身的差异（噪声信号）。最后是在理念上要有改观。习惯了DNA分析的简单模式，就可能不习惯组蛋白修饰这种复杂的调控现象。
组蛋白修饰记忆假说旨在为癌症治疗提供新的模式。传统的癌症治疗思路是采用物理或化学方法将癌细胞杀死，往往带来较大副作用，主要因为这些方法对正常细胞也具有一定杀伤力。然而从这个组蛋白修饰记忆假说看来，癌细胞和正常细胞鲜有真正意义上的差别，只在组蛋白修饰（记忆程度）上不同，所以即使杀死了所谓的“癌”细胞，其他“正常”细胞还是可以潜在地持续过渡到“癌”细胞。从这个角度出发，癌症的“杂合性”或者“异质性”的原因，并不仅仅在于基因突变的不同，还可能与组蛋白修饰记忆模式的差异相关。由此看来，癌症治疗策略应以消除组蛋白记忆为主，这需要做三方面的工作：一是去除诱发因素，从而消除错误记忆；二是补充健康环境，重新建立正常记忆；三是形成局域化效应，将无法逆转记忆的细胞限制于特定的空间。
前景与展望
传统的DNA研究主要涉及基因与性状对应的线性关系。相对于此，组蛋白修饰复杂得多，研究难度也较大。组蛋自修饰紊乱所致的表型，并无DNA异常所引起的显著而稳定的差异，有时很难与随机误差相区分，从而难以判断其真正的生物学意义。不过，随着组蛋白研究的深入，人们的认识也从传统的DNA拓展到染色体层面，开始考虑组蛋白的生物学价值。相信随着研究手段的发展与完善，通过组蛋白生物学研究将会对一些尤其涉及高等哺乳动物生理和病理的问题产生新理解与新认识，也将为预防和治疗提供新的策略。其实许多药物就是酶的抑制剂，而组蛋白修饰就是通过酶来调控的，组蛋白修饰研究可以帮助改进相关药物的研发和使用理念。同时，该领域的深入探索还有助于生命科学从传统的线性、静态的研究过渡到非线性、动态的研究。
从生命科学史的发展轨迹来看，染色体研究统治了经典遗传学近50年，DNA研究统治了分子生物学50年，2l世纪的前50年是否已经开始由组蛋白修饰为主的生物化学唱主角了呢？研究发展之新趋势值得关注。