[摘要]功效是在传统中医药理论基础上对中药复方临床作用的总结，是复杂化学活性成分多靶点、多途径的药理作用而表现出来的临床疗效，是目前研究的热点之一。该文通过对传统中药复方功效发展，中药复方对症功效，复方功效与药理效应关系，复方功效相关物质基础研究及评价等不同方面问题的探讨，分析和总结了中药复方功效的研究与发展过程中主要研究方法及存在的问题，同时对一些需要关注的问题进行了较为深入的阐述，旨在为中药复方新药功效的临床和实验研究提供参考，提高中药复方新药的研发水平，促进中医药现代化的发展。
[关键词]中药复方；功效；发展；研究
中药复方是指在中医临证论治和整体观念的指导下，依据中药理论将多种中药材进行组合形成的不同中药混合体。此类药物在临床实践中应用十分广泛，是中药学以及方剂学研究的重要组成部分之一。但是由于中药复方药物的每一种中药的种类、药味不同，且有效成分复杂、化学性质不均一、药理作用靶点多向性，因此对其研究难以取得长足的进展。复方功效是在传统中医药理论基础上，结合方剂配伍理论，对中药复方临床作用效果和特点的总结，是多种复杂化学活性成分经多途径、多靶点的药理相互作用而表现出来的临床疗效。功效概括了中药复方主要作用特点，是辨证论治和整体观念的具体体现。近年来随着中医药研究的进一步深入和现代研究技术手段的提高，对于中药复方功效的分析和现代科学的阐述逐渐成为当前研究的热点问题之一[1]。本文就当前中药复方功效研究和发展的主要问题进行探析。
1传统中药复方功效的认识
中医认为，方从法出，法随证立。多种中药根据临床辨证，通过不同的中药排列组合而产生疗效。中药复方配伍的基本理论是君臣佐使理论[2]，其核心内容是依据证候的变化，将各种中药按照作用的主次不同分为不同的对证治疗级别，并以此为依据概括中药复方的功效。因此中药复方的功效取决于其组成药物的剂量配比，其中药物的组成和配伍是影响中药复方功效的主要因素之一。但是功效研究和发展远远晚于复方配伍规律的变化。在复方或方剂发展繁荣的唐宋时代，中药复方的研究还基本停留在原有的经验用方的原始积累阶段，即“某方能治愈某病，某病能以某方治之”。而具体到方中的各种药物组成和配伍规律、处方治疗的特点和作用、药味之间的协同或拮抗作用机制则较少的进行论述。方剂功效最早的描述则是来自金代时期成无己的《伤寒明理论》。他以《伤寒论》的20首方为基础，依据君、臣、佐、使，分别进行组方剖析，而其中就有了对方剂功效和特点的描述。但是随后的进一步研究发现，这些方论中并非每首方剂都有一个较为明确的功效总结，大多数方论着重阐释的是复方中药物相互作用及不同中药之间的配伍关系[3]。总体来看，古人对方剂功效的表达从无到有，从模糊到逐渐清晰，对方剂功效的重视也在逐渐加强。但由于条件限制，古人就同一首方剂以及相关的方解，对其功效的叙述以及表达用词都有一定的差异，而且个人理解不同导致功效含义表达不够完善，有些方剂的方论中还缺少整体功效的阐述，并没有指出功效如何表达，也没有具体的研究方法，对于功效的形成和总结都没有统一的认识。清代的《医学源流论》中首次提出了“方药分离”的理论，为后人研究中药复方的功效提供了新的思路[4]。目前研究认为中药复方功效体现的是复方整体功效，而不是其中单味中药或者部分中药功效的简单叠加，因为复方中各味中药的药性、功效相互影响，以及中药配伍之间的变化，单味中药的功效会发生变化。同时也认为复方的整体功效是同复方中不同中药的功效相关联并通过其来实现的，药物剂量和性味发生变化，功效也随之改变。可见，药和方之间在功效上应该存在着内在的和必然的逻辑联系[56]。就这种联系以什么形式客观表述及其实现过程的表达方式，目前都没得到具体的阐明。作者认为，中药复方功效的表达应该在临床病证结合的基础上，通过辨证论治，确立主要的治则治法，根据中药的配伍规律进行药物的组合和剂量的确立，并概括复方的功效，使复方功效体现的不是叠加功效，而是整体功效。但是就复方功效的具体表达形式还有待于进一步的探讨。
2中药复方对症和对病功效的研究
对症治疗不仅仅在现代医学中出现，而且也出现在中药或复方的功效当中，如“止痛”、“利尿”等的功效表述[7]。复方的对症功效是指中药复方消除或缓解患者的不适或痛苦症状以及临床体征的作用。对症功效的最大特征是复方作用针对于某种症状或体征变化。它摆脱了复方的药性特征，是复方本身所含有的一种或多种药理活性成分对机体某一症状或体征的改善作用。随着现代药理学对中药活性成分研究的不断深入，在临床复方的组方过程中，采用对症治疗的中药组方以加强复方在改善或减轻某一症状方面越来越常见[8]。根据中医“治病求本”的原则，对因、对症治疗是较为常见的治疗原则。任何疾病的发生发展都伴随着各种不同的症状或体征，这些症状及体征往往给病人带来一定的不适甚者难以忍受的痛苦，如疼痛、咳嗽吐痰、眩晕，或进一步损害人体正常生理功能，如持续发热、出血、便秘、乏力等。它们不但是组成疾病和证候的基本要素，同时又常常是反映病情进一步发展的外在表现。因此在复方功效当中，对症功效受到了一定的关注，运用某些对症治疗药物减轻苦痛、不适症状及某些体征后，机体在一种愉悦的心情状态下， 能充分发挥体内自身正气的抗拒外邪的作用，使机体恢复正常的平衡状态。多种复方功效中包括了对症功效，达到了对症和对症治疗的统一。中药及复方的对证治疗包括止痛、止血、退黄、止咳等[9]。此外，中药复方还存在对病功效，这指中药复方针对某一特定疾病所具有的独特、显著疗效的综合概括，含有专方专病的性质。对病功效除了针对某一疾病特定病因所致疾病而具有的特殊疗效之外，还应包括对疾病的特征性理论指标所具有的直接而肯定的调节作用。如杀虫、散结、降压、截疟等。由此可以看出，对症和对病功效具有一定现代医学的特征。而中药复方研究的深入发展在一定层面上将以现代医学中的“某病”、“某症状”或“某项指标”作为疗效指标，对症和对病功效则正是中药复方现代研究成果适当的表述。
需要指出的是对症或对病功效往往是对证功效的一部分，或者涵盖于对证功效当中，而应归属于中药复方所针对证候特点发挥的治疗作用。只有在对证功效的基础上通过对症状和病因治疗中药的选用，才能真正体现出复方功效真正的内涵和辨证论治的特点。从某种角度上说，中药复方功效就是对证和对症、对病功效的有机综合。但是在复方对证治疗中需要注意，许多中药及复方对症、对病治疗功效的活性物质基础及作用机制尚不清楚，还需要更多的借助现代科学手段来进行探究。近年来的研究显示，尽管许多中药有效成分在体外实验或者基础实验研究中具有良好的对症、对病治疗作用，可是在临床应用中无法取得良好的效果，这与药物的配伍、理化性质、吸收度、药物作用的靶点等都有密切的关系。因此需要在文献分析、基础实验研究、临床观察总结的基础上对复方对证功效进行对比研究，才有可能正确的把握中药复方功效的认识[10]。
3中药复方功效与药理效应的关系
随着现代医学的发展，对功效的认识不仅仅是一种高度概括，抽象的概念，而且赋予了许多具体的药理学。把药理学研究的方法用于分析复方功效，最大的特点在于，药理与病证结合的动物模型之间的结合使中药复方的药理学研究继承并发展了中医药辨证论治的基本原则，并引入诸如分子生物学、现代组学研究技术、细胞免疫学、影像学技术等现代科学技术发展的成果， 使中药复方的作用特点和效果有微观、量化以及更加客观的指标认识[11]。但是中药复方的多种药理效应绝对不是等同于功效，但是二者又有密切的联系。中药复方功效与药效指标无法产生相对应的关系。中药复方功效是中药作用于机体后，对人体复杂的生理功能和疾病过程中的病理生理变化产生不同的调节或干预效应[12]。因此其形成是以疾病证候为基础，通过中药复方整体对疾病证候的综合作用和影响，形成功效的作用特点。目前认为，疾病证候的发展变化涉及疾病病理生理的过程十分复杂，并且疾病的发展过程中可能存在多个系统的病理生理变化，因此针对病理生理过程中不同靶点的干预体现了药理作用的结果。而中药复方对证候的综合作用不仅仅是药理指标的累积和叠加，更重要的是复方功效代表一种对疾病证候的整体作用。这种整体作用是一个复方多成分、多靶点、多途径的药理效应相互作用的复杂网络体系，其综合效果以证候改善为基础的功效的形式表达[1314]。此外由于中药复方存在多种活性成分，因此其对证候所涉及的病理生理过程的干预也是多层次、多方面的作用[1516]。因此将中药复方功效归结为多个药理作用的综合相对比较片面。目前复方功效的研究中应当以疾病证候为基础，在不同层次、不同水平以及不同环节上系统探求证候潜在的病理生理变化，在此基础上，通过不同功效复方的干预和影响，同时结合其他学科如计算机网络、统计分析等的优势特点，更全面的阐述复方功效的科学内涵。据此，作者认为未来能够反映复方功效特点的特异性客观指征很少局限于单一的指标改变，而更有可能存在一个以证候客观化为基础的指标群的改变。当前这种研究思路还存在很大困难，首先是对疾病证候客观化研究开展的深度和广度不足，使得复方中药干预的指标体系受到一定局限。其次目前就证候与病理生理过程的变化之间的关系还缺乏相应的敏感性指标或者指标群的认识[17]，尤其是在亚疾病状态出现明显的证候变化。采用中药复方进行对证干预时，一些药效学指标的灵敏度偏低，使与功效相关客观指标认识相对片面。最后目前完全阐明中药复方的物质基础尚很困难，因此许多中药及复方活性成分的药理研究与功效的对应性仍存在不足[18]。
4中药复方功效相关活性成分的研究
中药复方具有明确的功效，表现为不同的药理作用，因此必然有其物质基础。许多学者不断探索并提出一些新思路和方法。近年来分子生物色谱技术应用于中药及中药复方活性成分的筛选是一个独特的技术和方法[19]。这种技术就是把生物体内目标活性物质固定于色谱填充物中，当中药复方中多种成分随流动相流动时，由于不同活性成分与生物活性物质通过物理性质或化学反应相互作用及作用强度的差别而表现出在色谱柱上差异化的保留特性，根据这种差别就可以对中药复方中活性成分进行分离纯化，并且测定具有活性的化合物和生化参数，研究复方中各有效成分的作用靶点[2021]。该技术不仅选择性高，重复性好，而且步骤简单，分析速度快。但是本方法还存在一定的不足之处，在流动相流动过程中活性物质特异性相互作用不完全等同于体内环境与药物在体内的作用相比还有一定距离，而且利用色谱柱特异性吸附所保留的复方中活性成分的含量一般较少，难以提供有效成分的分子结构鉴定及药理靶点进一步验证，这些都阻碍了该方法的使用[22]。在基因、分子、细胞水平上建立药物活性成分的筛选体系也是进行中药复方功效活性成分研究的一种方法。根据不同疾病和机制建立细胞水平的筛选模型，进行大规模中药复方活性成分及相关中医药理论的研究。在细胞学实验研究中，整个细胞的变化经常由既定的刺激因素引起，干预因素较少，易控制。这些都有助于评价活性成分的药理作用。此外利用基因重组技术，将突变的基因导入目标细胞系中，从而达到体外定向筛选中药有效成分的目的。尽管细胞实验能够有效筛选中药活性成分，以及之间的相互作用，但是以上都是在体外进行中药复方活性成分研究，由于研究方法学上的差异，与中医整体观念的思维体系相去甚远，得到的药理学结果很难完全用于功效的科学阐释。因此建立证候动物模型或以转基因及基因敲除小鼠为模型，特别是证候动物模型的应用，对于科学阐释中医证候的本质以及复方功效的作用特点有非常重要的作用[23]。病证结合动物模型融合了中医证候动物模型和现代医学疾病动物模型两方面共同的作用因素和性质，使目标模型动物同时具有西医疾病和中医证候特征双方面的特征，是揭示中医学基本科学问题，阐明中医基础理论以及疾病证候动态变化研究较为理想的载体，同时也为中医辨证论治的研究提供了科学的前提[24]。这类模型从理论上讲，可以更为全面客观地反映中药复方功效作用情况。但是目前对于病证结合动物模型研究还不是很成熟，在模型建立方法和评价技术都存在很多需要改进的方面，特别是中医证候复杂多变，涵盖面广泛，目前相关的证候基础研究难以多方面的涉及[25]。因此在中药复方功效相关活性成分的研究中应当适当的将离体研究与整体研究结合起来，突出证候动物的特色，发挥复方整体作用的特点，力争全面了解不同复方功效的综合药理作用特点。
5以功效为核心的中药复方药理学研究与评价方法的探讨
中药复方药理的研究旨在从药物治疗学的角度，阐明中药复方或方剂中中药与中药之间、中药与复方整体之间、复方与机体之间的相互关系，是中医药现代化发展的重要环节之一。结合现代医学对功效的深入认识可进一步指导中药复方药理学的研究。但是在许多涉及中药功效的药理实验研究中，研究者往往多以“疾病”而非中医“证候”作为实验研究对象。研究过程中所采用的动物模型，无论是整体动物水平、还是离体组织器官与细胞水平，多以物理、生物或化学因素刺激诱导形成的疾病病理生理变化为基础[26]。由于这种研究方式无需辨证或辨证不充分，同时这种情况下也难以对现代医学药理研究模型进行辨证，因此这些研究在对中医理论的科学阐释中的指导作用非常有限，且由于“病”、“证”概念和研究思路上的差异，因此这些药理模型研究结果是现代医学意义上对疾病病理生理过程干预的评价，只能部分反应复方功效的作用特点。并且某些药理研究结果难以与中医中药的传统理论形成一致，甚至经临床验证的某些经典中药复方在实验研究中难以达到预期的结果。虽然目前复方功效的评价都是以中药复方药理研究的方式展开的，但是在中药复方药理研究中应当以中医药理论为基础，以功效作为核心，从多层次、多方面、多水平，有机的药理学指标体系逐层深入，以说明复方功效所涉及的科学内涵。因此在与功效相关的药理学研究中首先根据中药复方的功能主治选择有代表性或能够追踪活性物质的客观指标。选择的指标要能在一定程度上体现目前证候客观化研究的特征；同时由于疾病证候的发展是一个动态的过程，因此对于指标的观察也应该是一个动态变化的过程，这种动态的变化过程需要尽量采用无创的检测手段与方法，并适合于模型动物的形态结构，结合模型动物的病理生理特点进行多时间的证候相关的特定指标测定。另外，疾病病理生理过程、证候变化与药理指标之间具有密切的关联性，疾病的多重细胞信号传导通路以及相关的级联放大效应往往与中医发病的整体理论非常接近[27]。同时疾病病理生理机制研究的新进展，也给治疗药物以及证候本质的深入研究提供新的靶点与方向，在可能产生创新药物的同时，也促进了证候客观变化的全新认识。随着复方药理作用特点的逐渐深入了解，也会促进和加深对于功效作用的科学认识。其次是选用适宜的实验动物作为功效的研究对象。在复方功效的研究中，以疾病的整体和离体模型为主的药理实验研究只能部分反映复方整体功效的作用特点。疾病“证候”的动物模型是一种理想的实验方法， 相比单纯的现代药理学模型，是一个多种病理生理过程的综合体系。但因为中医“证候”本质的科学概念尚不能完全的明了，所以目前证候实验研究的最大障碍在于缺乏能被中医界广泛接受的“证候”动物模型。但目前已有的研究现状表明，以临床证候主、客观指标变化的观察为基础，以合适的模型动物为载体，采用系统的动物临床研究模式，以最大可能模拟中医临床实际操作过程，使模型动物疾病发生发展最大可能的符合临床疾病的病理生理过程，则有可能建立与临床病证密切结合的病证结合动物模型。以这种思路和方法建立的病证结合动物模型更强调与临床结合，在病证结合动物模型的诱导方法中引入中医病因的概念，将证候诱导因素与疾病病理过程之间的一部分共同面有机的结合起来，不仅可有力的推动证候基础实验研究的发展，而且更加客观、准确的对中药及复方进行药效学评价。本团队根据以上的研究思路和方法建立的小型猪冠心病痰瘀互结证动物模型目前已经得到了学术界的公认，并用于多个中药复方的非临床评价[29]。实验技术和评价方法不仅要先进和多样化，而且要具有一定的中医特色。由于实验研究对象的不同，所采用实验方法都有所差异。但是随着中医药实验技术方法的逐步发展，依据中医理论和具体模型动物种属并结合临床观察方法，将四诊症状进行客观化并进行动态的分析，是目前进行病证结合动物模型评价和中药复方药效评价的主要技术和方法[28]。该方法在不同层次上，应用多个药理或证候模型，将若干的证候通过药理学相关评价指标进行整合分析，有助于合理说明中药及复方功效的科学内涵。
6展望
中药复方功效的传统分析方法虽然有科学性，但也有局限性。与证候相关的药理研究是当前复方功效评价的主要方法与手段，探究“药效功效”之间的内在关系是功效评价的主要目标。但是中药复方活性成分的药理研究模式基本上沿用西药药理学的模型，其研究对中医理论认识很局限，不能全面、客观地反映中药复方的主要药效。作者认为未来对于中药复方功效的研究主要以中医理论为基础，借鉴现代生物学技术，现代边缘科学的方法，如大数据云计算，计算机生物网络分析，各种组学技术等先进科学方法，首先可以从“加法”做起，即从中药复方配伍药性研究入手，对于其中的活性成分和药理作用靶点与主要功效之间的相关性进行分析，在此基础上，依据传统复方配伍的君臣佐使理论，适当的逐步添加1或2味中药，分析其活性成分的药理特点对原复方中与功效相关的药理作用影响，从而阐述复方功效的特点。其次可以通过做“减法”进行功效研究，即选择传统的功效相对单一或明确的复方，从中药复方活性物质和药理作用特点出发，结合药物代谢动力学、分子生物学、系统生物学、生物信息学等新的现代生物技术，在保留主要体内活性成分的前提下，逐步减少复方组成和其他活性成分含量，分析复方的药理作用特点，探讨其与功效的相关性，从而明确复方功效的物质基础和药理特点。需要指出的是功效相关的药理作用表现相对复杂，需要结合中医理论，通过病证结合动物模型、器官功能、组织细胞、分子靶点等多层次的药理研究，才有可能系统、全面的了解特定复方的功效特点，这需要进行长期而艰巨的研究工作，也只有这样才能科学的阐释复方功效内涵，指导中药复方基础与临床的科学评价，促进中医药现代化的发展。
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[责任编辑曹阳阳]