目前，全世界有20亿人感染结核菌，活动性肺结核患者达1500万，结核病已成为全球性的公共卫生问题。我国结核病疫情十分严重，是全球22个结核病高负担国家之一[1]。我国结核病防治规划标准化疗方案采用的是以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的板式组合药为主导的一线抗结核药品。方案实施以来，传染性肺结核患者的发现率、治愈率有了极大的提高。然而，由于标准化疗方案治疗时间至少6个月，服用药物量大，因服用板式组合药所致的不良反应（adverse reactions，ARS）时有发生[2]。不同人群对抗结核药物的耐受性亦不同，Javadi MR[3]研究发现，对抗结核药物有不良反应史的复治患者是发生不良反应的高危人群（OR=5.81，95%CI：1.31-25.2），有药物过敏史的患者服用抗结核药更容易发生不良反应（OR=6.68，CI：1.28-36.2）。另外，导致抗结核药物不良反应的原因众多，据国外文献报道[4]，性别、年龄、人种、肝炎病史、嗜酒、等均可能为影响因素，但目前尚缺乏相关性研究。
临床对抗核药物产生的不良反应采取了一定措施，包括改变服药方式及时间或给药途径、减少给药剂量、停药处理、禁酒、心理行为干预及社会支持[5]等，以上措施在一定程度上对于缓解药物不良反应，提高患者服药依从性起到了积极作用，仅通过以上措施难以保证患者坚持整个疗程。由于我国目前没有针对板式药物不良反应的补偿机制，一旦发生死亡病例，常令结核病防治机构陷入医疗纠纷，甚至影响到国家结核病防治规划的实施[6]。
1 抗结核板式药物的不良反应和相互作用
1.1异烟肼是治疗结核病的主要药物之一，在各种抗结核药物中发生不良反应的几率相对较少。肝脏毒性：多表现为一过性血清转氨酶升高，常于用药开始1～2个月发生，其中大多数不需停药，转氨酶可自行恢复正常。极少数患者可发生肝细胞性黄疸，发生急性肝坏死、肝萎缩者更罕见。肝脏损坏多见于快代谢型者，据报告发生率约为10%～20%[7]神经系统毒性：异烟肼与维生素B6竞争同一酶系或两者结合从尿液排泄增多，导致维生素B6缺乏引起周围神经炎，表现为四肢远端感觉异常。又可使谷氨酸脱羧形成γ-氨基丁酸的过程中因缺乏辅酶（维生素B6）而使γ-氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高，发生眩晕、头痛、不安、欣快感、注意力不集中、发作性睡病及精神障碍等，并可诱发癫痫发作。变态反应：表现为多形性皮疹（2%）、发热（1%～2%）、肝脏损害（0.6%）[8]，可诱发系统性红斑狼疮。其他尚有血白细胞减少，缺铁性贫血、免疫溶血性贫血等血液系统改变及肾功能衰竭的报告。
1.2利福平为半合成光谱杀菌药，抗菌活性强，是目前结核病化疗中最主要的药物之一。应用时可发生肝毒性及胃肠道反应：大剂量、老年、营养不良、酗酒、既往有肝病史者、同时服用异烟肼者较易发生肝脏损害，多发生在治疗早期，可为一过性ALT升高，也可出现黄疸。流感样综合征：与免疫反应有关，在服药数小时突然发生寒战、高热、肌肉关节疼痛等症状，多发生与间歇用药后1～2h。
1.3 PZA在酸性环境下有杀菌作用，可杀灭巨噬细胞内的结核杆菌，是短程化疗强化期的主要药物之一。应用时可发生肝毒性及胃肠道反应：与剂量有一定相关性。PZA的代谢产物吡嗪酸可促进肾小管对尿酸的重吸收，抑制尿酸的排泄，进而引起血尿酸增高。
1.4 EMB的不良反应主要表现为眼损伤和过敏性皮疹，眼睛损害多发生于用药的3～8个月，停药率高，眼损害恢复慢[9]。糖尿病患者有眼部并发症者慎用，肾功能不全者剂量宜酌减。周围神经炎多见于糖尿病合并结核病的患者，表现为下肢麻木感、蚁走感、触觉减弱、感觉过敏及活动障碍等。多见于大剂量用药时。 有报告出现Stevens Johnson症候群，中毒性上皮性坏死剥脱症，急性血小板减少性紫癜者。另有报告[10]服药2w后出现夜间呼吸困难者。极少数患者可有恶心、呕吐、腹痛及腹泻等，发生率<1%。
2 抗结核药品不良反应的相关危险因素
2.1种族差别 在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别，抗结核药物中异烟肼的乙酰化存在明显的种族差异，中国人的异烟肼代谢多为快代谢，而西方人多为慢代谢。
2.2性别、年龄 Daphne yee[11]等的研究结果显示女性不良反应发生率较男性高。且在发生药物性肝炎后，女性死亡率高于男性。
Ungo等[12]认为，患者年龄在35岁以上是抗结核治疗引起肝功能损伤的重要危险因素。王庆枫[6]等也发现，>60岁年龄组发生肝功能损害的几率要明显高于<60岁以下的年龄组。但也有研究[13]发现，短疗程化疗药物所致的肝功能损害与性别、年龄无关，而与伴有直接或间接损害肝细胞的疾病或病史有关。
2.3个体差异 不同个体对同一剂量的药物有不同反应，这是正常的"生物学差异"现象。一个患者平素体质比较好精神状态也佳，可能这个人的治疗效果在相等的药物治疗下，收效很好。相反则可能收效不佳。
2.4机体状态 身体机能状态尤其是病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。患者平时有肝肾方面的疾病，要注意有些药物对肝肾的影响，有研究表明[14]，肝硬化者或乙肝标志物阳性、低蛋白血症及酗酒三项并存者出现不良反应肝损害的发生率达100%，老年、酗酒、低蛋白血症、乙型肝炎、肝硬化以及使用复治方案是肝损害的高危因素。
2.5营养状态 结核病是一种营养不良相关疾病，结核患者总体有88.6%合并营养不良，其中以蛋白质-能量营养不良为主（58.8%），营养不良者较一般患者易于出现药品不良反应，且更易发生肝功能损害，合并蛋白质营养不良的初治肺结核患者在治疗第1个月出现药物性肝损害较未合并营养不良的高，王勃[15]等报道营养不良组1个月末药物性肝损伤出现率明显高于对照组。治疗前有低蛋白血症的患者出现药物性肝损伤是血浆蛋白正常的2.3倍，国内报道为2.0倍[16]。
饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼因为的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。
2.6药品因素 药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用）及药物制剂中主药以外的其他成分作用，这些成分如药物降解产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素等也都能诱发不良反应。另外，药品的剂量、剂型、生物利用度、药品质量、药物不良相互作用，以及用药方案、疗程等等均与药物不良反应密切相关。
3 展望
据推算，中国每年因药物不良反应致死人数达数十万，抗结核药物常常引起的不良反应是患者不能完成疗程的原因之一。为了更好的彻底治疗肺结核疾病，临床上尝试利用抗结核板式组合药进行治疗，疗效确切[17]。通过对采用抗结核板式药物进行治疗的肺结核患者服药期间不良反应情况进行监测，描述肺结核患者不良反应发生频率及构成；考察不良反应对患者服药依从性、治疗时间、治疗效果的影响；通过分析性别、年龄、体重、初（复）治、肝（肾）病史、药物过敏史、吸烟、饮酒、营养不良、糖尿病等因素与抗结核药物不良反应之间的相关性，确定危险因素，为建立个体化抗结核治疗方案提供科学依据，从而减少结核患者不良反应的发生率，能够最大程度预防一部分病患因为不良反应中断治疗或选择性服药，确保发挥组合药的最大效用[18]。使肺结核病患者的有效治疗率得到提高，从而进一步达到消除结核病的目标。
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编辑/哈涛