摘要：丹参为多年生草本植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）的干燥根及根茎，其有效成分根据溶解性可分为水溶性成分和脂溶性成分。现代药理学的研究表明，丹参脂溶性成分具有多方面的药理作用，如具有增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性、对心肌缺血性损伤的保护作用、还具有抗菌消炎、抗氧化、抗肿瘤、改善肾功能、改善学习记忆以及对脑组织缺血/再灌注损伤的保护作用。本文就丹参脂溶性成分的药理作用作一综述。
关键词：丹参；脂溶性成分；药理作用
1 氧化作用
赵清等[1]发现丹参能提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有较强的抗脂质过氧化和自由基清除作用。杨萍等[2]发现丹参酮ⅡA可抑制过氧化氢诱导的心肌细胞损伤，与模型组比较，丹参酮ⅡA可显著增加心肌细胞活力，降低细胞凋亡率，并呈剂量依赖性显著降低LDH活性及MDA含量，增加总抗氧化能力，以实现其对心肌细胞的氧化应激状态的保护作用，这可能与其增强细胞抗氧化酶活力，降低脂质过氧化反应有关。因此，在再灌注或恢复供氧早期给予丹参对于减轻心肌细胞损伤有着重要的意义。
2 抗菌、抗病毒作用
丹参复方常用于感染性疾病如肺炎、腹泻、痤疮、病毒性心肌炎和肝炎的治疗。研究表明，丹参酮对多种细菌和病毒均有抑制作用，如丹参酮ⅡA、隐丹参酮对人型结核菌株H37Rv均有较强的抑制作用；隐丹参酮、丹参酮ⅡB具有抗金黄色葡萄球菌及其耐药性菌株的活性。Ji-Young Park等[3]研究表明多種丹参酮包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA及隐丹参酮等能够选择性抑制SARS-CoV 3CLpro，PLpro和病毒半胱氨酸蛋白酶而发挥抗SARS冠状病毒的作用。
3 抗炎作用
JIN Dao-Zhong等[4]研究表明隐丹参酮通过抑制环氧化酶COX-2的活性产生抗炎作用，大鼠口服较低剂量的隐丹参酮即能明显减轻足肿胀，表明隐丹参酮具有显著的抗炎作用。M-J Don等[5]实验研究表明隐丹参酮可以通过抑制P13K信号通路的激活，降低Akt和ERK1/2的磷酸化而抑制巨噬细胞的趋化性迁移，从而发挥抗炎活性。Ren等[6]发现丹参酮ⅡA在用于心脑血管疾病时有抗氧化、抗炎活性，对大鼠心肌梗死的炎症反应有很强的抑制作用，这与减少MCP-1的表达有关。
4 抗阿尔茨海默病作用
隐丹参酮可以减少APP/PS1转基因小鼠脑内淀粉样物质沉积，在Morris水迷宫实验中，隐丹参酮显著增强APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力，α-分泌酶活性增高，并在小鼠大脑皮层神经细胞中加速APP向非淀粉基因产物的代谢，具有潜在抗阿尔茨海默病功能[7]。
5 抗肿瘤作用
现代药理实验表明，丹参酮ⅡA对多种人类肿瘤细胞系如HL-60细胞[8]、MNK-45细胞[9]、人乳腺癌细胞MDA-MB-231[10]和SGC7901人胃癌细胞株[11]等有细胞毒作用：丹参酮ⅡA通过调节与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡相关的多种基因的表达，抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，改变肿瘤细胞表面抗原的表达，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，从而发挥抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用具有剂量和时间依赖性[12-13]。叶因涛等[14]研究表明隐丹参酮对宫颈癌Hela细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是使Hela细胞生长停滞在G0/G1期并诱导细胞凋亡，降低S期细胞比例；抑制HPV E6的蛋白的表达，使p53功能恢复，启动凋亡，从而起到杀伤肿瘤的作用。黄光琦等[15]实验观察到，在宫颈癌ME180细胞中，丹参酮ⅡA在1.3×10-8～1.3×10-9 mol/L具有明显增强自杀基因HSV-tk/GCV旁观者效应的作用，为肿瘤的中药-生物治疗提供了新途径，并进一步证实，丹参酮ⅡA在转录水平诱导间隙连接蛋白Cx43 mRNA表达上调，与旁观者效应的增强作用密切相关。
张志超等研究人员发现了丹参酮ⅡA抗肿瘤的分子药理学基础：丹参酮ⅡA与细胞内DNA小沟结合，导致的染色质构象损伤，诱发RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的响应，是决定丹参酮ⅡA发挥抗肿瘤活性的分子药理学机制。细胞试验表明：丹参酮ⅡA与经典的DNA沟结合剂偏端霉素A类似，都能降低RNAPⅡ蛋白含量，并因此激活肿瘤抑制蛋白p53和诱导凋亡。而丹参酮ⅡA具有独特的剂量依赖的凋亡诱导机制，在丹参酮ⅡA较低浓度范围内（0.2～4 μM），DNA构象损伤会抑制RNAPⅡ与DNA的结合，并引发RNAPⅡ的磷化，但是并没有p53激活和凋亡发生；只有更高的丹参酮ⅡA浓度（4～20 μM）导致RNAPⅡ完全磷酸化，并发生降解，因此导致p53的激活及细胞凋亡。在动物体内同样可以观察到RNAPⅡ诱导的细胞凋亡，直到丹参酮ⅡA浓度高达40mg/kg体重，RNAPⅡ被下调，腹水瘤细胞才开始凋亡.他们认为，在沟结合后依赖于DNA构象损伤的RNAPⅡ响应是丹参酮ⅡA抗肿瘤特性的分子基础，并提示丹参酮ⅡA发挥抗肿瘤活性具有剂量阈值，在低于这个阈值之下，丹参酮ⅡA可能可以更安全的应用于其它疾病的治疗。该研究结论不仅揭示了丹参酮ⅡA的抗肿瘤分子机制，也符合其广泛应用于非肿瘤性疾病治疗的事实[16-17]。
6 对骨的影响
崔燎等[18]发现总丹参酮能够保护性预防去卵巢大鼠所致的网状骨丢失，主要机制可能与总丹参酮抑制去卵巢后骨吸收增强有关，另外，与雌激素替代疗法相比，丹参酮不增加去卵巢大鼠子宫重量，这提示丹参酮较雌激素用于绝经后妇女骨质疏松症有更好的安全性。丹参酮ⅡA磺酸钠对兔下颌骨牵张成骨过程具有促进作用[19]，对肢体骨折创伤后患处肿胀有较好的改善作用[20]。
7 抗纤维化作用
丹参酮ⅡA对系统性硬皮病成纤维细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型前胶原 mRNA 的表达有抑制作用，具有较强的抗纤维化作用[21]。丹参酮ⅡA能增强MMP-1 mRNA的表达[22]，抑制HSC活化和增殖，抑制胶原生成，促进ECM和肝内胶原蛋白降解，从而抑制肝纤维化[23]。兰海涛[24]也发现参酮ⅡA治疗慢性乙型肝炎，不但具有较好的抗纤维化作用，而且对肝功能的恢复亦有满意的疗效。丹参酮ⅡA能够抑制良性狭窄胆管成纤维细胞增殖及胶原的分泌，能诱导MMP-9 mRNA的表达而促进胶原降解，从而抑制胆道瘢痕的形成[25]。
8 抗糖尿病作用
隱丹参酮具有抗肥胖和抗糖尿病作用，研究显示[26]，隐丹参酮能够激活AMP-K通路，增加组织对葡萄糖的摄取和胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，用于Ⅱ型糖尿病的治疗。丹参酮ⅡA磺酸钠能显著改善糖尿病患者无症状心肌缺血，同时具有一定的抗炎及稳定斑块的作用[27]。丹参酮ⅡA磺酸钠与天麻素联合治疗能明显减轻糖尿病周围神经病变的临床症状[28]。
9 雌激素样作用
丹参酮Ⅰ能使成年去卵巢小鼠子宮重量增加， 说明具有雌激素样活性；对去睾丸大鼠精囊重量和前列腺重量影响实验结果表明，丹参酮Ⅰ具有抗雄激素丙酸睾丸酮的作用。丹参酮ⅡA能够抑制雄性激素过多所导致的脂质分泌旺盛，用于痤疮和脂溢性皮炎等皮脂分泌过多皮肤病的治疗[29]。隐丹参酮也具有抗雄性激素的作用[30]。
10 对药物代谢酶的影响
潘莹等[31]研究了隐丹参酮对大鼠肝微粒体CYP酶各亚型的影响，研究表明SD大鼠灌胃隐丹参酮后对大鼠肝微粒体CYP1A2有明显的诱导作用，并呈剂量依赖性，对CYP酶其他亚型无明显作用，提示经CYP1A2代谢的药物如利多卡因、对乙酰氨基酚、维拉帕米、β-受体阻断剂等在临床上与隐丹参酮合用时，可能发生药物之间的相互作用。
11 结论与展望
综上所述，丹参脂溶性成分具有广泛的药理学作用，不仅具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎抗纤维化、促进骨折愈合，抗骨质疏松、雌激素样作用，还在糖尿病和抗肿瘤方面有明显的药理作用。丹参酮的这些药理作用较已知的化学药和生物药品有着天然药物独特的多靶点和安全性优势，但它们的作用机制还不够完善，和目前临床常用的经典药物疗效整体评价也不充分，这些都有待进一步的研究。
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编辑/肖慧