摘要：维医目前尚无符合维医药理论体系的维药新药临床研究指导原则。本研究针对稳定性心绞痛维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理分析，确定其维医证候要素的诊断指标及贡献度，建立以维医主症和次症条目及其症状量化表为证候要素的辨证分型标准，结合心绞痛症状、心电图变化、硝酸甘油停减率等指标，建立稳定性心绞痛病证结合疗效评价标准。在此基础上，按照国家新药审评的技术要求，制订维药新药治疗稳定性心绞痛的临床研究指导原则（草案）。
关键词：稳定性心绞痛;维医药;诊断技术和方法;临床研究指导原则
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.02.042
中图分类号：R259.414.2;R291.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）02-0133-04
Clinical Research Guidelines for the Treatment of Stable Angina with New Uyghur Medicine （Draft） Silafu Aibai1， Mainisha Maimaiti2， Maimaitihasimu2， WANG Ping-shan3， ZHANG Lei4， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， LI Jin-feng3， TANG Jian-yuan4， LI Zhi-jian1， Abudujilili Abuduaini1 （1.Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China;2.Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China;3.Food and Drug Administration in Xinjiang Uyghur Autonomous Region， Urumqi 830002， China;4.Center for Drug Evaluation， State Food and Drug Administration， Beijing 100045， China）
Abstract：Uyghur medicine has not yet had the clinical research guidelines consistent with Uyghur medicine theory for its new medicine. In this research， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of stable angina was conducted. Data about demography， diagnostics， therapeutics， efficacy evaluation， and nursing were collated and analyzed. Uyghur medicine syndrome diagnosis indicators and their contribution to stable angina were identified， and Uyghur medicine syndrome differentiation criteria were established. Uyghur medicine established its primary and secondary disease syndrome and its symptoms quantization table entries for the syndrome elements of Uyghur medicine syndrome differentiation criteria. Then combined with symptoms of angina and ECG changes， nitroglycerin stop and decrement rate， evaluation criteria for the efficacy of disease symptom combination were established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national new medicine evaluation， the study developed clinical research guidelines for the treatment of stable angina with new Uyghur medicine.
Key words：stable angina;Uyghur medicine;diagnostic technology and method;clinical research guideline
冠心病心绞痛分为稳定性和不稳定性，临床上亦有按照劳累性心绞痛和自发性心绞痛分类。本指导原则用于维药治疗稳定性心绞痛临床研究的试验设计。本病属维医“海富坎”范畴[1]，临床实践表明，维医药治疗稳定性心绞痛有其优势[2-3]。维医认为，体内外因素使人体生成的体液的质或/和量发生异常变化，体液之间的相辅相成功能失调而出现异常体液，后者有害成分沉积在血管壁，使血管壁增厚、弹性减弱、管腔狭窄、血管硬化、血管阻滞，由此形成恶性循环，导致血管堵塞引起心绞痛[4-5]。主要由血液质数量过盛而浓稠体液、涩味黏液质体液、韭菜色胆液质体液、燃烧的黑胆质体液所致[6]。
本课题组针对本病维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理研究分析[7-8]，以此为基础，明确了本病的维医证候要素的诊断及疗效评价指标及其贡献度，制定了稳定性心绞痛维医疗效评价标准和诊疗指南。
本指导原则用于指导维药治疗稳定性心绞痛临床研究的试验设计。研究者应根据现行法规与技术要求，结合试验药物的维医组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的和目标适应症。根据试验目的和目标适应症，依据临床研究一般原则，结合试验药物临床前研究结果，确定药物的安全性、有效性观察重点，进行临床试验设计。
1 试验设计
新药临床试验要遵循随机、对照、盲法的临床试验原则[9-10]。不同药物有不同的药理作用特点、不同的研究基础和背景，同时研究过程中又有不同的研究阶段、分期，因此，每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的。由于试验目的不同，临床试验设计也会有很大区别。因此，临床试验前应充分了解试验药物特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期以及疾病的特点和临床实际，同时，在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定合理的临床试验目的。根据试验目的，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注重观察试验药品在同类药物中的作用特点，体现药物上市价值。
2 临床定位
长期临床实践表明，维药制剂（有效部位和单体化合物除外）对稳定性劳累性心绞痛的Ⅰ、Ⅱ级疗效显著，Ⅲ级有一定疗效，可改善心绞痛患者的维医证候、症状和生活质量。主要是减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状、维医证候和提高生存率，预防心肌梗死等心血管事件发生。
3 诊断标准
3.1 西医诊断标准
本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准。诊断慢性稳定性心绞痛可参考中华医学会心血管病学分会颁布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[11]。
3.2 维医证候诊断标准
维药复方制剂维医证候的选择应符合方证对应的基本原则，证候诊断标准根据最新的相关标准。可参考中国民族医药学会发布的《维吾尔医常见病疗效评价标准（MZYYXH/T 9-2013）》[12]。
3.3 量化标准
以稳定性心绞痛症状改善为目标适应症的临床试验，一般应重点评价运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果、心绞痛分级的变化、硝酸酯类药物使用量等。同时考虑胸痛、胸闷主症和心悸、气短、倦怠懒言或紧张、失眠多梦、易怒、口唇紫黯等次症的量化标准。维医证候评价以治疗前后维医证候、症状转化指数，评价其辨证分型及患者内环境的变化情况[11]。
4 纳入标准
（1）符合冠心病稳定性心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛≥2次的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的稳定性劳累性心绞痛者。（2）符合冠心病稳定性心绞痛心绞痛维医诊断标准。（3）心电图检查具备以下其中一项者：①普通心电图阳性（ST段压低≥0.05 mV和/或R波为主导联T波低平或倒置）;②普通心电图ST段压低≥0.05 mV者，运动试验心电图阳性。（4）18岁以上成年人进行试验。（5）知情同意，自愿接受治疗。
5 排除标准
本指导原则用于稳定性心绞痛临床研究的试验设计，而且维药制剂（有效部位和单体化合物除外）对Ⅳ级及以上稳定性劳累性心绞痛效果欠佳。因此，根据试验药物的特点、目标适应症及其有效性、安全性及伦理学等因素合理制定排除标准。①Ⅳ、Ⅴ级的稳定性劳累性心绞痛者（有效部位和单体化合物除外）。 ②经检查证实为稳定性心绞痛急性心肌梗死，不稳定性心绞痛以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者。③合并高血压但经药物治疗其血压仍高者（收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg）、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）、糖尿病严重并发症者。④稳定性心绞痛患者经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者。⑤合并心、肝、肾、造血及代谢系统严重原发性疾病、合并有肺炎或严重全身感染者。（注：肝功能谷氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶超过正常值范围上限2倍，肌酐超出正常值范围上限）。
6 病例脱落及处理
①出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研究者。②研究中病情加重，或研究中出现了其他影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理。③临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。④患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求者，或虽未提出退出研究但不再接受药物或检测而失访者。⑤对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应根据患者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
7 剔除标准
①病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者。②使用禁用药物、未使用试验药物。③在入组之后没有任何数据。
8 研究病例的终止
①研究中发生严重安全性问题（如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速恶化者），应及时中止。②研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗。③在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。
9 对照选择
应按照试验设计的要求选择。阳性对照药应为已知的有效药物，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用。应选择经过严格临床试验验证，具有明确的安全性、有效性研究数据的药物。在选择维药对照时，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性。在选择化学药或中药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面有差异时，可采取双模拟方法进行双盲设计。
符合伦理原则的基础上可以用安慰剂，与受试药物完全一致（包括外观、大小、颜色、重量、气味等）。
10 疗程
根据临床试验目的，试验药物特点和给药途径，心绞痛发作次数、频率选择合理的疗程。稳定性心绞痛一般研究可持续4～8周。若针对预防心肌梗死等心血管事件发生，应有足够长的疗程。
11 观测指标及观察时点
11.1 安全性观测指标
包括一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。
试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，并合理地报告不良反应。应根据试验目的的不同，设计观测的时点。
11.2 疗效性观测指标
①心绞痛：疼痛的次数、疼痛程度、持续时间、同时记录发作的诱发因素、体力活动的大小及程度。②硝酸甘油的停减率等;③心电图：治疗前、中、后各查1次，受试者有胸痛不适发作时可随时检查。④维医主症：包括胸痛、胸闷主症和心悸、气短、倦怠懒言或紧张、失眠多梦、易怒、口唇紫黯等次症积分的改变[8]。⑤生活质量评价：可根据临床试验目的采用西雅图心绞痛调查量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）等。
12 合并用药
对于稳定性心绞痛缓解症状为试验目的的临床试验，可以选择阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物。除非加载试验，受试者不应使用长效硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。
为保证受试者安全，在试验过程中可以应用短效硝酸酯类制剂（包括安慰剂对照试验），但应注意如实详细进行记录，研究者应考虑统一提供同一来源的短效硝酸酯类制剂。试验结束时，应分析短效硝酸酯类制剂对药物疗效评价的影响。
试验药物属于维医证候为基础的维药新药，按照维医辨证论治理论，考虑使用成熟剂、清除剂等。
合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗，必须在研究病历记录药名（或其他疗法名）、用量、使用次数和时间等，注意对疗程的各个阶段用量变化的记录，以便总结时加以分析和报告。
13 疗效评价
13.1 疗效评价标准
13.1.1 心绞痛疗效 ①Ⅰ级。显效：症状消失或基本消失;有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻;无效：症状基本与治疗前相同;加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重。②Ⅱ级。显效：症状消失或基本消失;有效：症状减轻到“Ⅰ级”的标准;无效：症状基本与治疗前相同;加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“Ⅲ级”标准。③Ⅲ级。显效：症状基本消失或减轻到“Ⅰ级”的标准;有效：症状减轻到“Ⅱ级”的标准;无效：症状与治疗前相同;加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“Ⅳ级”标准。
13.1.2 心电图疗效 显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。有效：ST段的降低，治疗后回升0.05 mV以上，但未达正常水平，在以R波为主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或T波由平坦变为直立。无效：心电图基本与治疗前相同。加重：治疗后ST段降低加重，T波加深，或T波由平坦变为倒置。
13.1.3 硝酸甘油停减率 停药：治疗后完全停服;减量：治疗后较治疗前药物用量减少≥50%;不变：治疗后药物用量减少不足50%;增加：治疗后药物用量增加50%以上。
13.1.4 维医证候疗效 显效：维医证候疗效≥70%;有效：维医证候疗效≥30%，<70%;无效：维医证候疗效<30%，≥0%;加重：维医证候疗效<0%。
13.1.5 西雅图心绞痛量表评价 SAQ主要包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满意程度和疾病主观感受5方面，能从一定程度反映受试者生活质量状况。
13.2 安全性分析
采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件;列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及研究结束时实验室检查结果异常且有临床意义者清单。
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（收稿日期：2014-08-27;编辑：陈静）