基因编辑：“改码”以后我们会怎样

过去几十年间，DNA测序技术快速发展，令成本持续走低，从原先的高不可攀到如今不过千元价格。随之而来的，无论是科学界还是大众对其了解也越来越深。然而，如何对一个活细胞的基因进行相关操作，对科学家来说还是一个问题。眼下，新型基因编辑技术CRISPR改变了科学界对遗传工程的理解，这项炙手可热的技术预示着一个全新的生物医学时代的开启。

镰形红细胞贫血症（Sickle Cell Anemia）是一种隐性基因遗传病。正常血红细胞是椭圆形的，而得了该病的患者其红细胞为镰刀形，携带氧气量只有正常血红细胞的一半。这样的细胞僵硬、变形性差、易破而导致溶血，从而造成血管阻塞、组织缺氧、损伤、坏死，甚至引起生命危险。

科学家们完全知道这一疾病的成因，早就定位了它是由哪一对DNA的问题引起的，但一直并没有找到真正的办法来对这对DNA“下手”。目前常规的做法是通过移植另一个人的健康造血干细胞来治疗。但这种疗法用时长，效率低，寻找与病人配对的干细胞更是一个棘手的问题。

现在，CRISPR基因编辑技术出现了，该技术通过编辑哺乳动物和其他生物的活体细胞内基因组，很有可能用以彻底治疗像镰形红细胞贫血症这样的基因疾病。

靠“修正”一段基因来治病

研究发现，细菌细胞内的一种DNA序列——CRISPR（它有一个非常拗口的中文名字：“常间回文重复序列丛集”）及其相关蛋白（Cas，是一种内切酶）和很多病毒的DNA序列是互补的，说明CRISPR–Cas系统很有可能像人类免疫系统一样，是细菌抵御外来入侵者的一套特别防御机制。外来病毒入侵后，内切酶 Cas通过“向导RNA”（sgRNA）的指引，对入侵病毒的DNA分子进行定点切割，使特定DNA的双链断裂。切割之后细胞又会对断裂的DNA 进行修复。如果采用的是一种名为“同源重组机制”的方式，那么它就会用另一段DNA 片段填补断裂的DNA缺口，带入一段新的遗传信息。CRISPR-Cas系统需要多种蛋白的参与，但很多细菌只需要Cas9就够了，这也是该系统得名的原因。

CRISPR在1987年以一种“奇特细菌重复序列现象”被发现，后来确认其为细菌后天形成的免疫防御机制，进而发现它的目标是DNA，直至今日，它才成为一项基因工程技术，其间经历了二十多年的历史。

2012年6月，生物学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和艾曼努尔·卡蓬提尔（Emmanuelle Charpentier）带领的科研小组发布了他们的研究结果，第一次使CRISPR这种自然的免疫机制证明了Cas9可以在体外切割任意DNA片段，开发出一种能够对基因组进行特异性定点改造的工具。根据该免疫机制的原理，如果想找寻特定的基因，科学家只要合成Cas9和带有与目标基因序列相仿的一小部分RNA（即向导RNA），就能坐等向导RNA带Cas9找到特定位置，并剪断目标DNA的双链。

2013年，佐治亚理工学院的生物工程学教授包钢利用CRISPR技术，配合几年前开发出来的另一种基因工程技术TALENs （一种可以定位DNA位置的特殊蛋白），修正了长在培养皿中的人体细胞的镰形红细胞变异基因。根据这项研究的结果，从患者自己的骨髓中提取造血干细胞，利用CRISPR技术定位并修正其基因变异的部分，把修正后的干细胞放入患者体内，就能让它们造出正常的血红细胞来。这彻底改变了目前治疗镰形红细胞贫血症的手段。对于自己所取得的研究成果，包钢说，“如果有50%的血红细胞被替换，那么病人就会好受很多；如果能替换70%，那么病人就算被治愈了。”

但镰形红细胞贫血是由单个基因变异导致的遗传性疾病，且科学家早已发现，这个变异基因位于血红蛋白的β链上。包钢和他的团队选择研究该基因，正是考虑到它的成因简单，变量小，适合用于人类基因编辑的初期探索。相比之下，还有很多复杂疾病，如自闭症、精神疾病、心脏病、糖尿病、肿瘤等，是由多个变异基因相互作用引起的，且每个病人都有各自的病症表现。虽然过去几十年间基因工程已经发展到能将某些基因与特定疾病联系起来，但这些病症的表现形式和基因之间的关系如何，这一问题对科学家来说还是一项巨大的挑战。

2013年11月，云南中科灵长类生物医学重点实验室利用CRISPR-Cas9编辑了受精卵中的3个基因，创造出了一对带有精确基因突变的猕猴，证明了CRISPR技术能被用在灵长类动物的基因编辑上，但目前绝大多数实验室用的实验对象还是小白鼠，基因变异无法在培养皿里发生。之前，每只老鼠只能被用于观察一种基因突变现象。即便老鼠每三周就能繁衍出下一代，这种方式费时长，且要控制的变量很多，更不可能同一时间观察到多个基因突变引发的病症。

麻省理工学院年轻的华人科学家张锋率领他的团队，自2013年第一次在《科学》杂志上发表 CRISPR技术能用于哺乳动物的基因组编辑的结论后，对神经医学等复杂病症的探索一刻也没有停歇。张锋和他的团队将Cas9从CRISPR系统中分离出来，移植到小白鼠的胚胎里，使之成为小白鼠一个永久的基因。也就是说，这些小白鼠生来就自带Cas9， 每次实验，只需注入特别合成的RNA片段加以观察即可。这样一来，操作过程更为简化，用时更短。

举个例子，科学家认为自闭症和几个特定神经细胞的异常活动有紧密联系，但脑神经细胞数量达上亿，如果用原来的办法一个个试，庞大的工作量极具挑战性。而现在，将那几个与自闭症可能相关的变异基因同时注射到小白鼠体内，便能静待CRISPR起作用，观察小白鼠的病症。“这样一来，我们就能发现自闭症的不同生理表征，了解其病理成因，这对未来开发对应药物很有用”，张锋接受采访时说，同理，这样的方法也能运用到帕金森症、老年痴呆症、精神分裂症、癌症等一系列疑难杂症上。将来，生物医疗领域将有可能出现爆炸式的发展。这也是基因编辑技术目前如此火爆的原因。

从“脱靶”的风险到“基因订制”的伦理问题

CRISPR技术虽然前景光明，但毕竟还处于初期发展阶段，人工编辑基因在医疗上的应用暂时还面临许多障碍，而其中之一就是“脱靶效应”——它可能在计划靶点以外的位置切断DNA，产生意外的变异。这也是基因编辑技术饱受争议的首要原因。

政治、社会学、宗教伦理道德上也会被审视和批判。尽管如此，很多人同意，基因编辑技术在基础研究层面上的意义是极其深远的，迈向生物医学新时代的大门不应轻易被关上。

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