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kw˩uu˩^v~w~Z"http://www.51feid.com/keys/guifan.html" target="_blank" class="keylink">规范统一，并参照了2015年版《中华人民共和国药典》[18]和全国中医药高等教育规划教材《中药学》[19]。
1.4 排除标准 对于不符合功能主治和未记录在药典中的方剂或药物，予以剔除。
1.5 数据库的规范与数据库的建立
1.5.1 数据库的建立 将此次835首处方录入“中医传承辅助系统（V2.0.1）”。考虑录入过程中可能出现的人为失误，在完成录入后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性，建立关于治疗精液异常病的方剂数据库。
1.5.2 数据库的规范 在建立数据库的同时，对凌乱的数据进行数据清洗，使其中药名称规范化、方剂药物规范化，构建结构化数据。
1.6 数据分析 通过“中医传承辅助系统（V2.0.1）”软件中的“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律分析。提出数据源，在“中医疾病”项中输入“精液异常”，提取出治疗精液异常病的全部处方。2药物使用的“频次统计”，将所有处方中每味药物的出现频次从大到小进行排序，并可以将“频次统计”结果导出至Excel文件。Apriori关联规则算法：关联规则是指数据之间的相互依赖关系，具体来说，含义如公式所示：
1）支持度 Support（A-B）= A与B同时出现的条目数 总条目数 ×100%
举例：比如在主治精液异常病的方剂中，含有枸杞子-菟丝子的方剂有295首，总处方数835个。
支持度（枸杞子-菟丝子）= 枸杞子-菟丝子同时出现的条目数 处方总数 ×100%=×100%=35.33%
支持度个数=方剂数量×支持度。可根据实际数据量调节。
2）置信度 Confidence（A->B）= A与B同时出现的记录数 出现A的条目数 ×100%
具体来说“->”左边为A，右边为B。当A药物出现，B药物出现的概率。（A出现后，本参数越接近1，B出现的几率越高。）
举例：“覆盆子”出现后，“菟丝子”出现的概率为0.946，即94.6%。本参数可根据实际情况调节。
3）相关度 这是熵聚类算法中的一个重要参数。例如分析数据，涉及药物689个，那么一个药物和另外的688个药物之间的关联都能定量计算出来，按照定量的大小，从大到小排列，就有一个1～688的排列顺序，相关度设计为“8”，意味着仅取排序在前面的1～7（涉及药物8味）的药物与药物之间的关联度，然后进行聚类挖掘。
4）惩罚度 是为了减少负面数据信息干扰的一个参数。由于药物与药物之间的关联有正相关和负相关。所谓正相关就是有临床意义并允许应用的，例如知母与黄柏、乳香与没药等，而负相关则是临床禁忌配伍应用的，比如“十八反”“十九畏”，为了避免负相关对数据分析的影响，此处特设立惩罚度加以排除。惩罚度设计为“4”，表示4个药物至少在已有的方剂或处方中同时出现，这样对于那些在所有处方中都没有同时出现的药物进行了排除。惩罚度不宜设定过大，以免丢失很多信息，影响聚类挖掘结果。
处方“组方规律”分析，“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）设为133，“置信度”设为0.7建议明确设置依据，下同，按照药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；“规则分析”，分析所得组合的规律。
“新方分析”，首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，选择合适的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”按钮，发现新组方（核心算法是无监督的熵层次聚类）[20]。
2 结果
2.1 用药频次 对治疗精液异常病的835首处方药物进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序，得出频数≥108次的有30味药（见表1），使用频数居前5位的分别是枸杞子、菟丝子、熟地黃、当归、淫羊藿。
2.2 基于关联规则分析的处方组方规律分析 处方“组方规律”分析，“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）设为133，“置信度”设为0.7，按照药物组合出现频次由大到小顺序进行排序，得到出现频次在132次以上的组合，居前3位的分别是“枸杞子，菟丝子”“熟地黄，枸杞子”“熟地黄，菟丝子”。见表2。分析所得的用药规则见表3。药物组合网络展示见图1。
2.3 基于熵方法的处方组方规律分析
2.3.1 基于改进的互信息法药物间关联度分析 根据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为4，进行聚类分析，得到治疗精液异常病835首处方中药物两两之间的关联度，将其中关联系数在0.0162以上的16个药对进行列表。见表4。
2.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进的互信息法的分析结果为基础，按照相关度与惩罚度的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～5味药的核心组合。见表5。
2.3.3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到12个新处方。见表6。
3 讨论
引起精液异常的原因相当复杂，弱精、死精多多表示精子质量差，属于肾阳脾气不足；精液理化性状异常中精液液化不良多属于肾阴虚或肝胆湿热者；精子量稀少或无精属于肾精不足；而抗精子抗体（+），多属于肝胆湿热或少数肾阴虚者[21]。本研究通过古代药家以及全国中医药名家治疗精液异常病处方的用药规律，进行了关联规则和聚类算法的相关分析。结果表明，高频次药物多具有滋阴壮阳、益肾养血、补肾生精等功效。如居用药频次首位的枸杞子，性平，味甘，归肝、肾经，功能滋补肝肾，益精明目，可有效治疗由于肝肾阴虚、精亏血虚所致的精液异常。因此，首选治疗精液异常病药物通常为枸杞子。又如，高频药物中的菟丝子，性平，味甘、辛，归脾、肾、肝经，功能补益肝肾，固精缩尿，用于脾肾阳虚、肾虚阳痿、肝肾不足，是治疗精液异常病当中常用的药物，在中医临床最为普遍[22]。从配伍而言，频次居前3位的药物组合“枸杞子，菟丝子”“熟地黄，枸杞子”“熟地黄，菟丝子”均为经典名方左归丸和右归丸中的药物组合，左归丸是治疗肾阴不足的经典方剂，右归丸是治疗肾阳不足的经典方剂，由此可见中医治疗精液异常以滋阴补肾、补肾温阳为首要治法。另外，有研究表明左归丸对肾阴不足、肾精亏虚型精液异常男性不育症患者具有较好的疗效[23]；右归丸改剂型而成的右归胶囊对肾阳亏虚型精液异常男性不育症患者具有较好的临床疗效[24]。
本研究基于熵层次聚类方法挖掘出多个新处方，其中大多数配伍属于精巧合法处方。如新处方“牡蛎-山楂-莲须-龙骨”中，牡蛎固精止汗，补肾正气；山楂活血行气；莲须是益肾养心，固精止带之品；龙骨固精止汗，益肾镇惊。关于牡蛎，《本经》载：“主伤寒寒热，温疟洒洒，惊恚怒气，除拘缓鼠痿，女子带下赤白。久服强骨节”。关于龙骨，《纲目》载：“益肾镇惊，止阴疟，收湿气，脱肛，生肌敛疮”。诸药并用，共奏固精敛气之效，调益肾理气之功。为治精液异常疏通脉络，以强肾助力。从理论上分析，该方适宜于湿热内蕴，瘀阻精室，肾气不固之证。可作为伴随小便短赤、尿频尿急尿痛、小腹拘急、会阴不适，舌红苔黄腻或白腻，脉弦滑数，为通瘀固肾的备选方等。另如新处方“白术-知母-生地黄-泽泻-牡丹皮-黄柏”中，白术健脾益气，燥湿利尿，生地黄、泽泻、牡丹皮养阴，泄热，清瘀，知母和黄柏清热燥湿，泻火，适用于气血瘀滞，湿热下注，脾失健运等不育的常见病机。再如新处方“五味子-车前子-覆盆子-益智仁-萆薢”中五味子滋阴补肾固精，覆盆子为补肾填精之良品，车前子同补肾药伍用，增强滋肾壮阳之功。《本经》载：五味子“主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，强阴，益男子精”。另外，已有药理实验证明五味子有加强睾丸和卵巢内的RNA和PAS合成，改善组织细胞的代谢功能，促使生殖细胞的增生及促进卵巢的排卵作用[25]。关于覆盆子，《药性本草》载：“男子肾精虚竭阴痿，能令坚长，女子食之有子”。另外，已有药理实验证实覆盆子提取物对肾阳虚能够起到有效的保护作用，其主要化学成分为覆盆子素、葡萄糖苷、山奈酚和槲皮素，其中覆盆子素结构较为新颖，生物活性较高，具有很好的药物应用价值[26]。《本草纲目》载：车前子“养肺强阴益精，令人有子”。三药为伍，补肾生精功能增强。再加益智仁、萆薢补肾固精同时清淋化浊，为精液异常的优方。
而根据辨证论治，有肾阴虚证的组合，如白术-茯苓-陈皮-泽泻-牡丹皮-山药，有气滞血瘀型的组合，如枳壳-郁金-柴胡-益母草-香附-秦艽，有湿热下注的组合，如王不留行-丹参-穿山甲-虎杖-白花蛇舌草，有痰湿浊瘀内阻的组合，如王不留行-川楝子-橘核-穿山甲-路路通，有活血化瘀的组合，如皂角刺-红花-地龙-三棱、红花-三棱-路路通-穿山甲-桃仁。“牡丹皮-黄柏-何首乌-紫河车-黄精-沙苑子”此组合凸显了以阴阳并重，滋阴为主的学术思想，强调了滋阴重于补阳治疗原则。为中医临床治疗精液异常病提供新思路新方法，以未来开拓新角度新理论提供有力的参考。
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