[摘要] 目的 探讨肝豆状核变性(Wilson’s disease WD)的早期临床表现及早期诊断,旨在提高临床医生对本病的认识,减少误诊。方法 回顾性分析21例WD患者的首发症状、临床表现、误诊情况及主要辅助检查资料。结果 本组患者发病年龄4～40岁,平均21.7岁。21例患者中以神经系统症状起病11例,以肝脏症状起病5例,以精神症状起病2例,以肾脏症状起病1例,以关节疼痛起病1例,以溶血起病1例。最常见的临床症状是震颤,以神经系统损害为主的患者最多达13例(62%),其次为以肝损害为主的患者达7例(33%)。常被误诊为肝炎、肝硬化、肾炎、骨关节炎、溶血性贫血、精神疾患、舞蹈病、帕金森病、甲亢、脑脱髓鞘疾病、癫痫。结论 WD多见于青少年,神经系统及肝损害为主要临床表现,K-F环是重要阳性体征,脑MRI可作为辅助诊断手段。本病易被误诊误治,早期诊断治疗对预后至关重要,建议对具有上述易被误诊疾病症状的患者常规行角膜K-F环及铜代谢检查,以免误诊误治。
[关键词] 肝豆状核变性;临床特点;误诊分析
[中图分类号] R596[文献标识码] A[文章编号]1673-9701(2009)34-98-03
肝豆状核变性,又名Wilson氏病,是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病[1],多于青少年时期发病,临床表现复杂多样,可在病初或病程相当一段时间内仅出现一个脏器损害的表现,故发病初期极易误诊。国内有文献报道,本病误诊率34%[2],国外文献报道误诊疾病达34种之多[3]。它的预后与确诊早晚关系密切,早期诊断十分重要。现对我院收治的21例WD进行回顾性分析,对早期临床表现及误诊有关的问题进行研究探讨。
1资料与方法
1.1研究对象
1990～2008年住院被确诊为WD的21例患者的完整病历资料。
1.2诊断标准
按Sternlieb标准[4]对具备以下两项者诊断为WD:①具有肝损害临床表现;②裂隙灯下查角膜K-F环阳性;③血清铜蓝蛋白(CER)降低;④出现震颤、肌强直及面具样面容等神经系统表现。非典型病例还需结合铜代谢异常的实验室指标,如尿铜增加、血铜减低、游离血清铜升高或D-青霉胺治疗有效、阳性家族史。
1.3研究方法
采用回顾性病例分析的方法对21例患者的基本情况、首发症状、临床表现、误诊情况、主要辅助检查结果进行分析。
2结果
本组21例患者,男12例,女9例;发病年龄4～40岁,平均21.7岁;3例有家族史,表现为同代同胞发病。以神经系统损害为主者13例(62%),以肝损害为主者7例(33%)。
2.1首发症状及误诊情况
首发以神经系统症状起病者11例,单组症状持续时间平均为1.6年,平均发病年龄18.2岁,易误诊为舞蹈病、帕金森病、甲状腺功能亢进症、癫痫、脑脱髓鞘等病;以肝脏症状起病5例,单组症状持续时间平均为4.8年,平均发病年龄9.8岁,误诊为急慢性肝炎、肝硬化;以精神症状起病者2例,单组症状持续时间平均为0.8年,误诊为精神分裂症;以肾脏损害起病者1例,单组症状持续时间平均为1.3年,误诊为急或慢性肾炎;以关节疼痛起病者1例,单组症状持续时间平均为1.1年,误诊为风湿性关节炎;以溶血起病者1例,单组症状持续时间平均为0.8年,误诊为溶血性贫血。误诊时间0.3～6年,其中以肝损害为首发表现的误诊时间最长,以神经系统为首发表现的次之。
2.2主要症状与体征
21例患者中震颤9例,构音障碍7例,流涎4例,肌张力增高致步态障碍3例,共济运动障碍2例,吞咽困难2例,手足不自主扭转痉挛1例,黄疸3例,肝肿大7例,脾肿大5例,腹水2例,记忆力下降2例,性格改变3例,精神异常3例,乏力3例,纳差5例,关节痛3例,眼睑浮肿3例,血尿3例,抽搐2例。
2.3主要辅助检查结果
2.3.1血清铜蓝蛋白(CER)21例均<0.15g/L,其中18例均≤0.08g/L。
2.3.2角膜K-F环裂隙灯下检出角膜K-F环阳性19例,检出率为90%,神经系统损害为主要表现的患者角膜K-F环均阳性,2例阴性均为以肝损害为主要表现的患者。
2.3.3头MRI检查本组均行头MRI检查,17例异常,表现为病变对称、范围广泛的长T1长T2信号,部分患者T2WI可出现高低混杂信号影,3例患者有轻或中度脑萎缩。病变部位依次为壳核、苍白球、尾状核、丘脑、黑质、红核、脑桥、齿状核、大脑半球。
2.4治疗及预后
21例均采用青霉胺口服,辅以硫酸锌治疗,并强调低铜饮食,予安坦、美多巴控制锥体外系症状以及保肝等对症治疗,病情好转16例,其中3例复查头MRI病灶减少,无改善4例,1例死亡,死于消化道出血。
3讨论
肝豆状核变性是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病,由于WD基因(13q14.3)突变,其编码的蛋白(ATP7B酶)发生改变,导致血清铜蓝蛋白(CER)合成减少和胆道排铜障碍,铜离子在肝、脑(尤其是基底节)、肾、角膜等部位沉积,表现为肝硬化、锥体外系症状、肾功能损害、角膜K-F环等[5]。Bull、Tanzi等[6]分别用不同的方法证明ATP7B基因表达在肝、肾、脑等组织均有分布,这也为本病临床症状的多样化提供了分子生物学的依据。故目前最准确、最直接的诊断方法是基因诊断,但因受到各种技术原因限制而未能在临床普及。所以,该病的诊断仍需靠各种临床症状和检查。
WD因其铜离子在体内多脏器异常沉积的部位及速度不同,而导致各系统损害的先后和程度各异,起病形式复杂多变,发病早期常被误诊为各种不同的疾病。从本组21例看,首发症状分别以神经系统、肝、精神、骨关节和血液等病变出现,本组资料显示若患者仅出现单一症状时易被误诊,误诊时间与单一症状持续时间有关,以肝损害为首发表现的误诊时间最长,以神经系统为首发表现的次之,与邱浩强等[7]报道相似。本组以神经系统损害起病者52%,以肝损害起病者24%,均与黄丽等[8]报道相似,以精神症状起病者占9.5%,以肾损害、溶血起病各占3.8%,均高于黄丽等[8]报道,考虑可能与样本的大小、病史的采集及症状的判断有关。本组误诊疾病涉及神经、消化、运动、泌尿、血液、内分泌系统,误诊率达57%,高于许贤豪等报道34%[2]。
神经系统损害是WD常见的初发症状之一,本组以神经系统损害为主者最多,达13例(62%),首发神经系统症状起病占11例(52%)。WD患者中枢神经系统铜的过量沉积主要在基底节,故神经系统表现以锥体外系症状为主,如震颤、构音障碍、共济失调等。本组显示震颤是最常见的症状,与黄丽等报道相同[8]。本组1例16岁女性患者,以震颤为首发症状,被基层医院误诊为甲亢而延误治疗。本组以神经系统为首发症状的患者平均发病年龄18.2岁,年龄9～40岁,故对青少年或小于40岁的患者出现锥体外系症状特别是手足震颤者应首先考虑到WD的可能。WD的神经系统症状是多种多样的,也可累及锥体束。国外有文献报道[9],脑组织是消耗能量最多的组织,线粒体消耗约90%的体内氧,因此铜引起神经元细胞凋亡的分子机制与氧化应激和线粒体改变密切关联。
WD患者在婴儿期铜离子便开始蓄积在肝细胞的溶酶体内而不能排出,造成肝细胞向胆汁内排出铜的能力减弱,铜首先在肝脏沉积,由于肝脏适应能力强,其临床症状很少在婴儿期出现,当肝脏代偿能力不能维持时才出现症状,所以WD患者首发症状不一定是肝脏症状。WD的肝脏表现分为急性肝炎、慢性肝炎反复发作、肝硬化及爆发性肝炎等四种形式,开始症状常为慢性肝损害症状,无特异性,故易误诊,特别当各项肝炎病毒标记物检测均阴性时;但黄丽等[8]认为溶血可作为肝型患者的一个鉴别点,如肝病患者伴溶血,应考虑WD。本组以肝损害起病者平均发病年龄4.2岁,发病年龄分布3～17岁,故对儿童及青少年出现不明原因的肝损害按肝炎治疗无效时应排除本病。
WD精神症状无特异性,易被误诊为其他精神病,尤其是以精神症状为首发症状的病例[10]。因此精神科医师必须加强对该病的认识。WD患者还可出现智能减退,部分患者有癫痫发作。WD以癫痫为首发症状临床很少见,崔爱勤等[11]报道6例WD首发癫痫均被误诊,且误诊时间最长达5年之久,应引起大家的注意,一定要追查病因,避免误诊。WD的骨关节损害既往认为很少见,但自80年代后文献报道越来越多。以骨关节为首发症状的WD常被误诊为风湿性关节炎、骨质疏松、生长痛等而延误治疗[12],应引起重视。WD还有些少见症状如溶血性贫血、血尿等很少被想到是WD。
K-F环是WD最重要的体征和特异性诊断依据之一,本组以神经系统损害为主要表现的患者K-F环阳性率100%。史莉娟等[13]报道40例以神经系统损害为主要表现的患者K-F环阳性率100%。本组显示角膜K-F环阴性常见于以肝损害为主的患者,与黄丽等[14]报道相符。
一般认为,CER明显降低是诊断本病的金标准之一。梁秀玲[5]等认为如果CER低于0.08g/L就有诊断价值,本组18例均≤0.08g/L,本组21例患者CER值均在0.15g/L,其中≤0.08g/L占86%。据报道,有10%的WD患者血清CER值正常,除WD外CER值轻度降低,还可见于肝炎、结核、肾小球肾炎、再生障碍性贫血[15],因此CER值若只是轻度降低而未达到≤0.08g/L时,只能用来作为一个筛查指标,不能用来作为确诊或排除WD的独立标准。
WD脑MRI的特征性改变是对称性基底节异常信号,主要侵犯壳核,其次为苍白球、尾状核、脑干、小脑、大脑半球,本组部分病例累及了丘脑、脑干、小脑、大脑半球,多数是长T1长T2信号,部分患者T2WI合并低信号呈高低混杂信号,据报道[16]T2WI高信号为局部神经组织变性水肿及胶质细胞增生所致,T2WI低信号是铜在脑组织的聚集逐渐增加所致,是本病特征性的影像学改变。国外报道[17]WD早期脑MRI改变为T2WI幕上灰白质信号高于幕下病变,本组无类似发现。本组2例WD经治疗后,基底节区异常信号减少,故MRI有助于诊断WD,对早期诊断有一定的价值,也可用于了解病变程度和预后。
WD是目前少数几种治疗效果较好的遗传性疾病之一,其治疗效果与开始治疗早晚关系密切,正确及时诊断WD的首要问题是临床医生在遇到可疑患者时,能够想到WD存在的可能,因此要提高临床医生对WD的认识。当患者有以下情况时应警惕本病的可能:①儿童青少年患者若有病因不明的肝炎、肝硬化、肾炎、关节炎、溶血性贫血、器质性精神病、锥体外系等症状,特别是多个系统损害的症状同时或先后发生时;②家族中有该病或类似症状者;③脑MRI可见对称性基底节异常信号,对上述情况均应考虑到WD的可能,并进行角膜裂隙灯检查,反复测定血清铜蓝蛋白,以获得早期的诊断及治疗,从而改善预后。
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(收稿日期:2009-09-12)