摘要 精神疾病在很大程度上受到遗传的影响，而对疾病的遗传学研究却没有得到一致的结论，内表型正是在这一背景下提出。内表型是可以通过生化测试或显微镜检查发现的内在的表现型，即内表型不是很明显的、外在的而是微观的、内在的，内表型比疾病的外在表现更接近疾病的生物学基础，更少受到外在因素的影响，因而通过内表型来研究疾病的遗传基因有着显著的优势。现有的精神疾病诊断和分类标准都是以临床症状和行为描述为基础的，缺少生物学基础，基于内表型的分析对建立疾病的诊断和分类的生物学基础是非常重要的。内表型可以是神经生理的，生物化学的，神经解剖的，认知的，神经心理学的测量。作为内表型需要满足与疾病共同存在，可遗传，状态独立，在家庭中和疾病共分离，在病人未发病亲属中比一般人群的比率要高等标准。该文在介绍了内表型的概念，说明了内表型的原理，优点与用处，以及作为内表型需要满足的标准之后，进而以几种常见的精神疾病(多动症、精神分裂症、抑郁症)为例说明了目前认知内表型研究的进展，其中反应抑制和工作记忆可以作为多动症的内表型，注意：言语记忆和工作记忆可以作为精神分裂症和抑郁症的内表型，文章回顾了它们作为内表型所满足的标准的相关文献。最后对内表型的研究做出了展望。
关键词 内表型，精神疾病，原理，标准，认知。
分类号 B845
1 前言
精神疾病是一种世界性的疾病，发病率高，难治愈，而且给人们带来很大的经济负担。尽管经过了多年的研究，其病原还是不太清楚，大量的家系研究和双生子研究表明遗传在其中起了十分重要的作用。但是在分子遗传学层面的关联分析和连锁分析研究对导致某种精神疾病产生的基因却没有发现一致的结果。这导致了研究者采用其它策略来研究精神分裂症的遗传基础，其中之一就是寻找中间标记或内表型。
2 内表型
2.1 内表型的概念
内表型(endophenotype)的概念早在20世纪70年代就由Gottesman和Shields提出了，他们把它描述为可以通过“生化测试或显微镜检查”发现的内在的表现型，也就是说内表型不是很明显的、外在的而是微观的、内在的，是介于基因型和表现型之间的。所以在精神医学中，把复杂的行为还原(reduce)为它的一些成分，如神经生理的、生物化学的、认知的等被叫做是内表型的方法，这些内表型不是指症状或疾病的临床分型。精神疾病的描述、基因和其疾病过程之间存在空白，内表型的概念因此而产生(见图1)。
内表型用于探讨疾病过程的原理如下：在多基因遗传病中，理论上与表现型有关的易感基因的数量是和疾病临床表现型的复杂性和遗传学研究的难度直接相关的。如果与某一疾病相关联的表现型是高度特异的，而且相对于行为表现来说，它代表着更直接和更基本的性状，那么造成这些性状(内表型)变异所需要的基因数量要比那些引起精神病临床表现所需要的基因数量更少(见图2)。内表型提供了可以分辨临床表现型的“下游”性状和基因的“上游”结果，在原理上，它有助于发现传递疾病易感性的、假定的多基因体系中的可能基因。
尽管内表型这一概念具有很大的优势，但是很多年都没有引起重视，直到运用现行分类系统的基因连锁和关联研究和动物模型的发展到现在都不太成功，这一概念及其用途才重新被认识。内表型可以是神经生理的，生物化学的，神经解剖的，认知的，神经心理学的测量。另外一些术语如“中间表现型”、“生物学标记”、“亚临床特征”及“易感性标记”都和内表型具有相同的意义。
2.2 内表型的优点与用处
内表型是一种与DSM-IV或ICD-10所界定的疾病典型行为症状间接相关的、携带有遗传负荷的潜在的数量性状(即性状的变异呈连续性，个体之间的界限不明显，很难明确分组)。(1)与行为表现型相比，它与潜在的遗传学基础具有更密切的关系，可预示发展为某种疾病的可能性；它受基因效应的直接影响，由比引起疾病临床表现的遗传基础更为简单的遗传因素所决定。通过它进行遗传学研究可减少症状的复杂性和行为的多样性的影响。(2)从理论上讲，它比疾病本身受更少的遗传学和环境危险因素的影响，在研究单个基因的作用时可减少异质性的影响从而使候选基因的关联研究结果更可靠，而且用它可分辨出家系中包括未发病的成员在内的所有有问题的家庭成员，从而使遗传学研究中系谱的统计功效增大；通过它可以发现疾病的可能不同的生物学差异(疾病异质性)。(3)它处于基因到疾病通路的中间环节，可弥补从基因到疾病发展过程中巨大的间隙，有助于阐释或修订可能有问题的关于疾病的病理生理学基础，并可以在生理学、神经生物学或认知水平上进行测量。图3显示了精神分裂症疾病和病因之间的复杂关系及内表型在弥补疾病到基因的间隙中的作用。(4)病人和他们没有发病的家属都在这些测量上有一定程度的表现，所以用它们来进行量化的连锁分析比较理想。
内表型的用处较多，现在在各种精神疾病中都进行了广泛的研究，精神分裂症的内表型研究相对较多。内表型在诊断、分类和动物模型的发展中都会有帮助。现行精神医学中的疾病分类系统是为了临床描述和交流的需要根据可以观察到的临床现象和行为描述为基础进行的，但是它们不是以疾病的基因或生物病理的测量为基础的，所以包含了很多混淆因素，导致疾病本身的异质性非常大，给精神疾病的神经生物学和遗传方面的研究带来了困难。基于内表型的分析对建立疾病的诊断和分类的生物学基础是非常重要的。比如精神分裂症是一种多基因遗传的疾病，所以表现型受到多种基因、环境等各种因素的影响，给精神分裂症遗传基因的研究带来了较大的困难。对这些疾病进行内表型研究将会更好地理解和澄清多基因遗传病的遗传学特征。一旦确认了疾病的某个内表型，就可以定位影响内表型的基因，从而分辨出影响疾病易感性的生物学途径。内表型对于动物模型的发展也有独特的帮助：(1)动物不能进行主观症状的报告，因此以客观的内表型来进行测量更加准确；(2)由于内表型和生物学基础及基因联系的更近，因此受到其它因素的影响较少，因此在动物中发展出来的模型可能更加适用于人类的情况。
2.3 内表型的标准
为了使内表型更好地发挥作用，需要满足一定的标准，不同的研究者或团体提出了不同的标准，最常用的是Gottesman和Gould提出的标准：(1)与疾病共同存在。内表型有助于理解疾病的异质性状态，但不一定存在于所有的病例中，也不一定具有疾病特异性；(2)内表型是可遗传的；(3)内表型是状态独立的(无论疾病是否处于活动状态都能表现出来)；可用具有较好心理测量学属性的工具进行测量，在一段时间段内表现出相对的稳定性，更可能是一种特质而不是一种状态；(4)在家庭中，内表型和疾病共分离：(5)在受疾病影响的家庭成