[摘要] 介绍冷冻干燥技术的发展历程，冷冻干燥机的工作原理以及冷冻干燥过程中的优缺点，进一步探讨冷冻干燥技术在中药制剂中应用的影响因素，根据考察的结果及实际生产的验证，为该技术在中药生产领域广泛的应用提供技术参考。
[关键词] 冷冻干燥；真空；中药制剂；影响因素
[中图分类号] R283.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）09（a）-0128-02
冷冻干燥全名为真空冷冻干燥，简称冻干，又被称为升华干燥，是将被干燥物料（含水物料）冷冻成固态，在适宜的低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法[1]。冷冻干燥技术早在1813年由英国人华莱斯顿（Wollaston）发明，最初应用于生物标本的制作，之后将该技术引入细菌学和血清学领域，二战后由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域，随着食品冻干试验的研究成功，这项技术迅速扩展到各项优质食品当中，经过半个世纪的发展，冻干设备和技术已趋于完善。20世纪三四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用；到50年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的售药厂开始生产冻干疫苗，并逐渐形成一定的生产能力；60年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。为不断满足各类药品、生物保健品、冻干食品及固体微粉制备的需要，特别是生物工程的发展又将带来研制新药和生物类药物的新高潮，这一切将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展，使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展[2]。本文结合生产的实际情况对冷冻干燥机在中药制剂中的应用及影响制药相关的因素进行考察，对生产的规模化提供参考。
1 冷冻干燥机的工作原理
冷冻干燥机主要有制冷系统、真空系统、加热系统和电气控制系统四大系统，由干燥箱、冷凝器、冷冻机、真空泵、阀门、电气控制原件六大部分组成。需干燥的物料在低温下先行冻结至其共熔点以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，通过加热，使冰直接升华为水蒸气除去，从而获得干燥的制品[3]。
2 冷冻干燥技术在中药制剂中的优点
2.1 简化操作
冷冻干燥技术有药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、密封保存五个步骤，整个过程都在程序的控制下，操作简单，工序简洁，自动化生产程度高，减少了人力、物力资源。
2.2 提高药品质量
药品在冻结前分装，计量更加准确；低温下干燥能更好地保留药品中的热敏物质；低压下干燥，药品不易氧化，疗效更好；冻结时药品形成“骨架”，干燥后保存原形，为多孔疏松结构且颜色基本不变，产品外观更加优良；复水性好，冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态，便于临床使用；脱水彻底，使冻干药品含水量低，一般在1%～3%，在真空，甚至可在通氮气保护情况下干燥和保存，产品不易被氧化，有利于长途运输和长期保存[4]。
2.3 优化车间工作环境
冻干设备封闭操作，安装环境洁净度高，减少杂菌和微粒的污染，干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用，更符合药品生产质量管理规范（GMP）要求。
3 影响冷冻干燥的因素及控制
3.1 预冻阶段的影响因素
3.1.1 样品配方的影响 样品配方中的固体含量会影响冻结和干燥过程。配方中固体含量不能<2%，否则冻干药品结构的机械性能就会不稳定。在干燥过程中，药品颗粒可能不会粘在基质上，逸出的水蒸气会把这些颗粒带到小瓶的塞子上，甚至有可能带到真空中，造成污染[5]。
3.1.2 冻结方式的影响 不同的冻结方式会产生形态大小不同的冰晶，而且会影响后继的干燥速率和冻干药品质量，所以运用好冻结方式显得尤为重要。目前实验证明，采用定向结晶方式的冻结药品干燥速率远远高于全域过冷结晶方式，但无论选择哪种结晶方式，必须保证药品溶液部分或全部实现玻璃化冻结，以确保药品的药性完整。
3.1.3 冻结速率的影响 不同的冻结速率会产生不同的冷冻效果，快速冷冻得到的冻干样品不易发生团聚；冻结速率较慢时，会有充足的时间使样品形成牢固的聚集体而难以再分散，随着冻结速率的逐渐降低，冻干样品的聚集情况会越来越严重，易产生大冰晶，从而对脂质体膜的完整性造成破坏，降低了冻干品的质量。通常应在液氮中进行快速冷冻，对脂质体磷脂双分子层破坏程度小，对脂质体包封率的影响也小[6]。
3.1.4 冻结时间的影响 合适的冻结时间可以确保抽真空之前所有样品能冻透避免喷瓶。预冻的时间要根据样品数量、板层面积、传热介质的性质而定，一般在0.5～2.0 h可完全冻结[7]。
3.1.5 退火的影响 在升华之前增加退火这一步骤主要是为了强化结晶、提高干燥溶液玻璃化转变温度、改变冰晶形态，提高干燥效率[8]。退火温度必须要高于冻结制品的玻璃化转变温度，把握最佳退火持续时间，退火后再冷却过程的冷却速率将不影响升华干燥速率。
3.2 升华干燥阶段的影响因素
3.2.1 温度的影响 样品冻结部分的温度应低于样品共熔点，越接近共熔点，升华速率越快[9]；样品干燥部分的温度必须低于其崩解温度；最高搁板温度控制在合理的范围。
3.2.2 压力的影响 压力对冻干过程有正反两方面影响。压强过高时药品内冰的升华速度减慢，药品吸收的热量减少，药品自身温度会上升，当温度高于共熔点温度时药品会熔化导致冻干失败；压力过低不利于传热，药品得不到热量升华速率会大大降低，提高了成本。实践证明压力在10～30 Pa时，不仅有利于热量的传递，还有助于升华的进行[10]。
3.2.3 其他因素的影响 应充分考虑药品的共熔点、物料分装厚度、搁板提供的热量及冻干机的性能。
3.3 解吸阶段的影响因素
解析干燥所需时间与药料成分、共熔点、物化结合水的比例、真空度及冻干机性能有密切关系。
3.3.1 温度的影响 升华结束后，样品中还有10%的结合水，要除去就得增大温度梯度，克服水的结合力，但要密切关注，一般控制在25～30℃[11]，并且严格控制热量输入，防止样品过干。
3.3.2 含水率的影响 解析干燥所需时间由制品中水分的残留量来决定。水分含量最为理想是<2%，一般制品要求不应>3%[12]。
3.4 封装和储存时的影响因素
在干燥状态下，只要不与空气中的氧气和水蒸气接触，冻干药品可长时间储存，所以封装仍需在真空条件或充惰性气体的环境下进行。储藏温度一般要求室温。
4 实验研究实例的验证
随着人们生活水平的日益提高，生活节奏的逐渐加快，人们更加注重食品和药材的安全、营养和健康。冻干技术可以最大限度地减少药品的变性和失活，保存药材的活性成分，同时较好地保持药材的外观品质、颜色、气味，脱水彻底，保存性好，携带更加方便。徐成海等[13]研制出的ZLG-1型人参冷冻干燥机加工出的人参，不仅形、色、气、味优于生晒参和红参，而且生物性状和组织中的内含物保存完整，有效成分含量更高，大大减少了用药量。徐成海等[14]还对冬虫夏草冻干技术进行了研究，较好地保存了该药材中蛋白质、氨基酸、虫草酸、虫草素、虫草多糖和超氧化物歧化酶等多种药用和营养成分的活性，还解决了人工栽培中大批量、长时间储存的问题及远距离输送的难题，产生了较好的社会效益和经济效益。另外，在加工山药制品中应用了冻干技术，避免了氧化，保证了山药中的皂苷、黏液质、蛋白质、氨基酸成分不被破坏，使山药的营养成分不再流失，不再变质，让我们很容易就能品尝到美食[15]。冻干技术还可用于中药口服片剂的制备，藏药制剂二十味肉豆蔻片含有多种易挥发成分，采用此技术制成的片剂避免了成分的挥发、分解、变性[16]。
5 结论
中药是中华民族的宝贵遗产，源远流长，中药炮制有许多独特的工艺，随着中药现代化技术的发展，冷冻干燥技术已经发展成为一门极其重要的学科，冷冻干燥制剂的应用也越来越广泛，不仅应用于多肽蛋白类药物的临床开发，而且广泛应用于植物现代化制剂的研究和开发。冷冻干燥技术的出现又为中药炮制提供了一种新的现代化技术手段，大大减少药品的变性和失活，更加有效地减少制药过程的损失，药品中有效成分得以全面保存，更好地为人们的健康提供保障。随着冻干技术理论的日益完善，冻干技术的应用将更加广泛。
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（收稿日期：2013-05-22 本文编辑：郭静娟）