费米于1901年出生于意大利罗马，父亲是一个铁路职员。费米17岁时开始读大学，并最终以X射线的专题论文在比萨大学获得博士学位。
他起先是研究理论的。其在理论方面最重要的贡献是1934年发表的茁衰变理论，那是量子场论的首次成功运用。也许可以这样比喻，费米这一工作的意义，好比第一次运用量子力学解出氢原子的能级一样。
不过，在量子力学里首先有了薛定谔方程，把库伦势代进去以后，剩下的就是数学问题了。而量子场论要困难得多，因为并没有现成的相互作用形式可循。费米独具慧眼地给出了“四费米子作用”形式，同时描写了初态粒子的消失和末态粒子的创生，为弱相互作用的动力学打下了基础。这一成就使得不少理论物理学家前辈们都大吃一惊，他们难以相信量子场论的抽象程式居然可以有这样的用途。
费米后来转做核物理方面的实验工作。当得知约里奥·居里夫妇用α粒子轰击原子核而发现人工放射性现象后，费米马上作出判断，选用中子代替α粒子做“炮弹”，将更有效地引起原子的人工嬗变。
于是，他和助手们在短短的几个月内，从原子序数最低的氢开始，用中子一个挨一个地“轰”过去，轰击了63种元素，得到了37種放射性同位素。在实验中，他们还发现，如果先让中子通过水或石蜡，中子的速度减慢，反而能特别有效地激发核反应。这是因为，当中子速度越慢，它停滞在原子核附近的时间就越长，被俘获的机会就越多。
在用慢中子轰击原子核的反应中，他又发现可生成新元素。费米因利用慢中子轰击原子核引起有关核反应和利用中子辐射发现新的放射性元素，获得了1938年诺贝尔物理学奖。
在获奖之后，费米与一些科学家们在核裂变的链式反应研究中，同时预见到制造原子武器的危险。当时德国的核裂变也已实验成功。于是，费米等科学家一起找到了爱因斯坦，要求借助他的威望上书美国总统罗斯福，建议尽一切力量要赶在德国纳粹分子之前造出原子弹。
随后，罗斯福立即下令成立铀矿顾问委员会，并拨了研究经费。1941年12月6日，日本偷袭珍珠港的前一天，美国批准了制造原子弹的庞大工程计划——“曼哈顿计划”。
1942年12月，以费米为首的一批美国科学家建造了第一座原子反应堆。人们利用原子能的时代从此开始。
1945年7月，一颗叫“三位一体”的钚弹在美国新墨西哥州的荒野试爆成功。其爆炸力相当于2万吨TNT炸药。同年，美国以原子弹的威力迫使日本投降。
过人成就的背后，是费米对科学的专注：“说实在的，我并不比你聪明。科学上有许多尚未解决的问题，凡是把全部精力放在这些问题上的人，都可以得到解决；只要有丝毫心不在焉，就没法得到解决。”