[摘要] 脊髓性肌萎缩（SMA）是一种由于脊髓前角细胞损伤导致的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病。这种疾病是由生存运动神经元1（SMN1）基因的纯合突变引起的。该病的临床表现包括运动迟缓、肌张力降低、近端肌萎缩。本文通过报道1例入住同济大学附属第十人民医院治疗的成人型SMA病例，复习相关文献，对其临床表现、电生理、影像学检查及鉴别诊断进行探讨。
[关键词] 脊髓性肌萎缩症；成人；脊髓前角细胞
[中图分类号] R746.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（b）-0175-03
[Abstract] Spinal muscular atrophy （SMA） is an autosomal recessive neuromuscular disease that involves loss of anterior horn cells in the spinal cord. This disease is caused by homozygous mutations of the survival motor neuron 1 （SMN1） gene. Common features include motor delays， low muscle tone， proximal muscle weakness. This article reports an adult patient with SMA treated in the Tenth People"s Hospital of Tongji University， reviews the related literature， and discusses the clinical manifestations， electromyography， imageological examination and analyzes the differential diagnosis.
[Key words] Spinal muscular atrophy； Adult； Anterior horn cells in the spinal cord
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA），简称脊肌萎缩症，是一种遗传性疾病，通常发生在婴儿、儿童或青少年，其病理特征是脊髓前角细胞变性，临床表现是局限性肌肉的进行性无力、肌萎缩以及肌束颤动[1]。目前对于该病的临床、病理及基因研究甚少，特别是Ⅳ型成年型病例较为罕见[2]。2016年3月同济大学附属第十人民医院（以下简称“我院”）收治SMA患者1例，现对其临床症状、体征及相关血生化、影像学检查结果报道如下：
1 临床资料
1.1 现病史
患者，男，67岁，右利手，因“双上肢无力进行性加重6年”于2016年3月15日入院。患者6年前出现双上肢无力，上举困难，双上臂肌肉萎缩，偶感肌肉跳动。症状逐渐加重，左侧重于右侧，至就诊时双上肢抬举不能，套头毛衣无法自己脱。无呼吸困难、吞咽障碍、言语不利，无肌痛，无感觉障碍，无大小便失禁。患者曾在江西某医院就诊，当时查头颅及胸部CT示（2016-03-11）：脑积水术后复查，呈引流术后改变；左肺中叶少许条片影，考虑慢性感染灶；肝右叶前上端结节影，肝小囊肿。为进一步诊治，拟“肌营养不良症”收入我院。既往史：患者10余年前因头痛在南通人民医院检查发现脑积水，至上海市一医院行引流手术（具体诊断不详），现左脑顶部可见引流管部隆起。父母非近亲结婚，父母、兄弟姐妹、子女均无类似症状病史。
1.2 体格检查
T：36.5℃，P：70次/min，R：16次/min，BP：126/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神经系统检查：神清，对答切题，言语清晰，查体合作，颅神经检查（-），肱二头肌、肱三头肌、肩甲肌、冈上肌、骨间肌不同程度肌萎缩，四肢肌张力无异常，双上肢远端肌力5级，近端肌力3级，双下肢肌力5级。共济检查正常。双侧肱二头肌腱反射、肱三头肌腱反射、桡骨骨膜反射（+），双侧膝反射、踝反射（-）。双侧Hoffmann征（-），双侧Babinski征、Chaddock征（-）。步态无异常。
1.3 辅助检查
血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、心梗3项、甲状腺功能、肿瘤标志物正常。总胆固醇5.79 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.28 mmol/L。肌电图示（2016-03-16），双上肢慢性神经源性损害，右侧主要累及C5、C6神经根及前角，左侧主要累及C5～7神经根及前角，建议随访。颈椎MRI示（2016-03-20）：C2～4水平两侧脊髓前角变性，结合临床考虑脊髓性肌肉萎缩（SMA-Ⅳ型）可能，C2～7椎间盘轻度膨出，颈椎退行性改变，左甲状腺结节。颈椎MRI增强（2016-03-21）：C2～4水平两侧脊髓前角变性（图1、2），C2～7椎间盘轻度膨出，颈椎退行性改变，左甲状腺结节。头颅MRI增强示（2016-03-21）：两额叶脑白质区数枚小缺血灶形成。经左额叶左侧侧脑室引流中。
1.4 诊断及治疗
根据患者病史、体征结合影像学、肌电图诊断为成年型脊髓性肌萎缩症，予以营养神经、改善代谢治疗，患者于2016年3月25日出院，建议康复锻炼。出院后1个月电话随访，患者肌无力症状未见明显加重，肌无力仍局限于双上肢近端。
2 讨论
本例患者为中年男性，从6年前开始出现双上肢无力，抬举困难，病情呈缓慢进展，伴有双上臂肌萎缩，无主观的感觉障碍，无自主神经功能障碍，肌张力不高，腱反射稍减退，Hoffmann征（-），提示病变在下运动神经元，可能位于脊髓前角运动细胞、神经根、神经肌接头、肌肉。该病例的切入点在于患者MR和肌电图结果：颈椎MRI发现C2～4水平两侧脊髓前角变性，肌电图提示双上肢慢性神经源性损害，且无其他上运动神经元、颅神经损伤依据，故病变定位在脊髓前角。根据此定位，需考虑累及脊髓前角运动神经元的疾病，如脊肌萎缩症、进行性肌萎缩（progressive museular atrophy，PMA）等。
SMA是一组常染色体隐性遗传病，大多为儿童发病，其特点是选择性侵犯脊髓前角α运动神经元，导致进行性、对称性的近端肌无力和瘫痪[3]。SMA在活婴中的发病率为1/10 000～1/6000[4]，携带者频率为1/60～1/40[5]。SMA的特点是全身肌肉萎缩无力，以近端肢体肌肉为主。SMA的基因定位于5q12.2～13.3[6]，目前发现是由生存运动神经元基因1（SMN1）基因的纯合突变引起的[4]。大多数患者在基因诊断测试中发现SMN1基因的纯合缺失，一般为SMN1基因7号外显子缺失[7]。SMA患者的生存时间预期和疾病分型有关，生存时间的预期取决于能获得的最大运动功能而不是发病年龄[8]，一般需观察一段时间再对患者进行疾病分型[9]。1992年，国际SMA协作会议根据SMA发病年龄和运动障碍的严重程度将其分为四型：①SMA Ⅰ型（婴儿型），即Werding-Hoffmann病，是SMA中最严重的一型，在出生后6个月内发病，病婴无法坐起，2岁前死于呼吸机麻痹。②SMA Ⅱ型（中间型），婴儿出生后7～18个月内发病，病婴能坐但不能站立，存活时间取决于受累肌肉麻痹程度，一般在2年以上。③SMA Ⅲ型（少年型），即Kugelberg-Welander病，是一种程度较轻的慢性SMA，在18个月～18岁内发病，患儿可站立和行走，病情进展缓慢，约1/4病例伴腓肠肌假性肥大，1/2病例可见肌束震颤[10]，可活至成年。④SMA Ⅳ型（成人型），该型较为少见，约占全部脊肌萎缩症的10%或稍高些[11]，远较儿童病例少见。在成年后发病，平均发病年龄约为37.5岁，病情缓慢进展，呈逐渐加重的肢体近端无力、肌肉萎缩，可伴肌束震颤，能够独立行走且不存在呼吸及营养问题。本例患者即为SMA Ⅳ型。SMA的治疗缺乏特异性药物，患者需要依赖多学科的综合护理[12]。Faravelli等[13]报道过一些治疗SMA的新途径，包括基因治疗、具有反义寡核苷酸分子治疗以及提高SMN蛋白的表达的小分子。
以下运动神经元受累为主要表现的疾病有多种，由于患者主要表现为双上肢近端肌无力，本病还应与运动神经元病（MND）中的PMA相鉴别。前者主要累及四肢近端肌肉，而后者则主要累及四肢的远端肌肉。由于PMA既往曾被称为“进行性脊肌萎缩症”（progressive spinal muscular atrophy，PSMA），且此概念在有些地方仍在使用，因此常与本病相混淆。PMA多在40岁以后发病，虽有家族性病例，但多为散发[14]。PMA主要累及四肢远端肌肉，首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩甲带肌群，少数可从下肢开始。受累肌群萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动、腱反射减弱，病理反射阴性，一般无感觉和括约肌功能障碍，晚期可发展至全身肌肉萎缩、无力，严重时可累及延髓而出现延髓麻痹，最终因肺部感染死亡。该患者虽在中年以后发病，但肌无力从肢体近端开始，可以与PMA鉴别。
此外，对于累及脊髓前角运动神经元的疾病还应考虑到脊髓灰质炎综合征（postpoliomyelitis syndrome，PPS），该病是指儿时曾患过急性脊髓灰质炎的患者，其运动功能部分或全部恢复并稳定若干年后再次出现新的神经肌肉症状，表现为原已受累或未受累的骨骼肌出现新的肌无力、疲劳、萎缩或疼痛等症状[15]，类似于PMA。根据地区和统计年龄不同，国外流行病学汇总报道，大多PPS发生在急性脊髓灰质炎后20～30年[16]，占所有骨髓灰质炎幸存者的20%～75%[17-18]。即使在急性期后非瘫痪的脊髓灰质炎感染者，也有14%～42%出现PPS[19]。目前PPS的发病机制尚不清楚，多数学者支持Wiechers等[20]提出的“远端变性学说”，认为急性期脊髓前角细胞被脊髓灰质炎病毒损伤后，残存前角细胞在恢复过程中通过远端轴突芽生实现对邻近失神经肌肉的再支配，从而使运动单位扩大，肌力得以代偿性恢复。随年龄增长，或由于如肌肉负荷过重等其他原因，扩大的运动单位负担过重，远端轴突逐渐变性而出现失代偿，导致肌肉再次出现无力和萎缩。本例患者在反复询问既往后否认有脊髓灰质炎病史。
对于这样一例成年后发病的神经肌病患者，由于未行肌活检及基因检查，对其SMA的诊断仅凭临床特点、肌电图、颈椎MRI结果，无法最终确诊。不能排除PMA的病变早期，尚未累及延髓等其他症状，需积极随访。此病例给广大的临床工作者一个重要的启示，即遗传性疾病在成年后发病的特殊类型，此外，对于表现为局灶性肌无力和肌萎缩的患者都应仔细询问脊髓灰质炎病史。SMA在临床、生化、电生理和病理诊断有其局限性，容易导致混淆和误诊。因此，应尽可能运用基因诊断的方法早日确诊。
[参考文献]
[1] 贾建平，陈生弟.神经病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：216.
[2] Prior TW，Snyder PJ，Rink BD，et al. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy [J]. Am J Med Genet A，2010，152A（7）：1608-1616.
[3] D′Amico A，Mercuri E，Tiziano FD，et al. Spinal muscular atrophy [J]. Orphanet Journal of Rare Diseases，2011，6（47）：1-10.
[4] Darras BT. Spinal muscular atrophies [J]. Pediatr Clin North Am，2015，62（3）：743-766.
[5] Acsadi G，Li X，Murphy KJ，et al. Alpha-synuclein loss in spinal muscular atrophy [J]. J Mol Neurosci，2011，43（3）：275-283.
[6] Brzustowicz LM，Lehner T，Castilla LH，et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3 [J]. Nature，1990，344（6266）：540-541.
[7] Prior TW，Nagan N. Spinal Muscular Atrophy： Overview of Molecular Diagnostic Approaches [J]. Curr Protoc Hum Genet，2016 Jan 1；88：Unit 9.27. doi：10.1002/0471142905.hg0927s88.
[8] Carré A，Empey C. Review of Spinal Muscular Atrophy（SMA）for Prenatal and Pediatric Genetic Counselors [J]. J Genet Couns，2016，25（1）：32-43.
[9] Russman BS. Spinal muscular atrophy： clinical classification and disease heterogeneity [J]. J Child Neurol，2007， 22（8）：946-951.
[10] 张云茜，章印红，王建林.脊髓性肌萎缩症的研究进展[J].重庆医学，2014，43（12）：1521-1523.
[11] 何晓军，张平，陈光辉.成人型脊髓性肌萎缩症的骨骼肌病理学研究[J].脑与神经疾病杂志，2003，11（2）：88-89.
[12] Arnold WD，Kassar D，Kissel JT. Spinal muscular atrophy： diagnosis and management in a new therapeutic era [J]. Muscle Nerve，2015，51（2）：157-167.
[13] Faravelli I，Nizzardo M，Comi GP，et al. Spinal muscular atrophy——recent therapeutic advances for an old challenge [J]. Nat Rev Neurol， 2015，11（6）：351-359.
[14] 卢祖能.关于下运动神经元综合征的几个问题[J].癫痫与神经电生理杂志，2013，22（3）：129-138.
[15] Farbu E，Gilhus NE，Barnes MP，et al. Post-polio syndrome [M]. Oxford： Blackwell.Publishing，2011：311-319.
[16] 侯世芳，李凯，刘银红.脊髓灰质炎后综合征[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18（4）：273-279.
[17] Stoelb BL，Carter GT，Abresch RT，et al. Pain in persons with postpolio syndrome： frequency，intensity，and impact [J]. Arch Phys Med Rehabil，2008，89（10）：1933-1940.
[18] Baj A，Colombo M，Headley JL，et al. Post-poliomyelitis syndrome as a possible viral disease [J]. Int J Infect Dis，2015，35：107-116.
[19] Halstead LS，Silver JK. Nonparalytic polio and postpolio syndrome [J]. Am J Phys Med Rehabil，2000，79（1）：13-18.
[20] Wiechers DO，Hubbell SL. Late changes in the motor unit after acute poliomyelitis [J]. Muscle Nerve，1981，4（6）：524-528.
（收稿日期：2016-04-13 本文编辑：程 铭）