[摘要] 目的 比较培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗Ph阴性急性淋巴细胞白血病的效果及安全性。 方法 回顾性分析连云港市第一人民医院2007年1月～2018年3月收治的52例Ph阴性急性淋巴白血病患者的临床资料，患者均接受VDCLP方案化疗，按照用药分为培门冬酶组（25例）与左旋门冬酰胺酶组（27例），比较两组的疗效、不良反应及生存情况。 结果 培门冬酶组及左旋门冬酰胺酶组患者的一般資料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。左旋门冬酰胺酶组的过敏发生率及高血糖发生率高于培门冬酶组（P < 0.05），培门冬酶组的纤维蛋白原（FIB）最低值较左旋门冬酰胺酶组高，活化部分凝血活酶时间（APTT）持续增高时间较左旋门冬酶胺组短（P < 0.05）。 结论 培门冬酶治疗Ph阴性急性淋巴细胞白血病效果好、安全，值得临床推广。
[关键词] Ph阴性；急性淋巴细胞白血病；培门冬酶；左旋门冬酰胺酶
[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（b）-0117-04
[Abstract] Objective To compare the efficacy and security between pegaspargase and L-asparaginase in the treatment of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Methods Clinical data of 52 Ph-negative acute lymphoblastic leukemia cases admitted to the First People′s Hospital of Lianyungang from January 2007 to March 2018 were retrospectively analyzed. All the cases received VDCLP chemotherapy and were divided into the pegaspargase group （25 cases） and the L-asparaginase group （27 cases）. The efficacy， adverse reactions and survival status between the two groups were compared. Results The general information between the two groups were homogeneous， there was no statistically significant difference （P > 0.05）. There was no statistically significant difference in the total effective rate between the two groups （P > 0.05）. The incidence of allergic reactions and hyperglycemia in the L-asparaginase group was higher than that in the pegaspargase group （P < 0.05）. The minimum value of fibrinogen （FIB） in the pegaspargase group was bigger than the L-asparaginase group， and the duration rise time of activated partial thromboplastin time in the pegaspargase group was shorter than the L-asparaginase group （P < 0.05）. Conclusion Pegaspargase is effective and safe in the treatment of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia and it is worth of clinical promotion.
[Key words] Ph-negative； Acute Lymphoblastic Leukemia； Pegaspargase； L-asparaginase
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种异质性较大的血液科恶性疾病，发病率呈现青少年和老年两个高峰[1-3]。费城染色体（Ph）阳性的ALL由于络氨酸激酶抑制剂的应用，疗效已明显提高[4-6]。而Ph阴性ALL的治疗仍以联合化疗为主[7]，目前广泛使用经典的VDCLP方案对Ph阴性ALL进行诱导化疗[8]。既往左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）是VDCLP方案的主要组成药物，其通过阻断白血病细胞蛋白质合成达到抗肿瘤作用[9-10]。由于L-Asp的外源性蛋白质的特点，常出现严重过敏、凝血功能异常等不良反应，影响了该药物的临床应用[11-13]。国产的聚乙二醇化门冬酰胺酶即培门冬酶（Pegaspargase，PEG-Asp），降低外源性蛋白质免疫原性的同时还延长了药物半衰期，已应用于国内儿童ALL的治疗中[14]。但目前国内关于成人Ph阴性ALL治疗中PEG-Asp与L-Asp的对照研究尚不多见。本研究针对PEG-Asp与L-Asp的有效性和安全性进行比较分析，为Ph阴性成人ALL的治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2007年1月～2018年3月在江苏省连云港市第一人民医院（以下简称“我院”）接受VDCLP诱导化疗的52例初诊ALL患者为研究对象，所有患者均经染色体或PCR检查为Ph阴性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者治疗前均知情同意并签署知情同意书。回顾性分析发现使用PEG-Asp的患者有25例，使用L-Asp的患者有27例，按照用药分为PEG-Asp组与L-Asp组。PEG-Asp组平均年龄（25.6±15.1）岁，其中男13例（52%）；B细胞表型与T细胞表型分别为21、5例；起病时白细胞平均值为（20.8±65.2）×109/L；低危和高危患者分别为13、12例。L-Asp组平均年数（29.3±18.3）岁，其中男16例（59.3%）；B细胞表型与T细胞表型分别为21、6例；起病时白细胞平均值为（16.9±51.6）×109/L；低危和高危患者分别为12、15例。两组间一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 PEG-Asp组 PEG-Asp（艾阳恒瑞医药，H20090015）用法：2500 iu/（m2·d），分三部位肌内注射，第9、23天；长春新碱（VCR，广东岭南药业，H20065857）1.2 mg/（m2·d），第1、8、15、22天；柔红霉素（DNR，辉瑞海正，H3302 0925）40 mg/（m2·d）或伊达比星（IDA，辉瑞海正，H200 50144）8 mg/（m2·d），第1～3天、第15～16天；环磷酰胺（CTX，江苏盛迪，H32020856），750 mg/（m2·d），第1天；泼尼松（Pred，仙琚药业，H33021207）1 mg/（kg·d），第1～14天，0.5 mg/（kg·d），第15～28天。首次诱导缓解化疗达完全缓解后进入巩固化疗，如未达完全缓解则原方案再诱导1次。
1.2.2 L-Asp组 L-Asp（协和发酵，H20030571）用法：6000 U/（m2·d），第19～28天，如L-Asp皮试阳性则以激素脱敏治疗；其余药物用法同PEG-Asp组。
1.2.3 支持治疗 白细胞计数<1×109/L时使用层流病房减少感染概率，并予粒细胞集落刺激因子治疗；血红蛋白<60 g/L或有明显贫血症状时输注浓缩红细胞；血小板<20×109/L或有出血时输注单采血小板及止血药物防止重要脏器出血；发热时进行病原学检查，采取广谱抗生素治疗，合并真菌感染加抗真菌治疗。使用L-Asp、PEG-Asp发生过敏时及时使用糖皮质激素等药物脱敏；凝血功能显著异常时视情况输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀等；淀粉酶升高应禁食，加用生长抑素、抑酸药物等；血糖、血脂異常视情况给予降糖、降脂治疗。
1.3 观察指标及疗效判断标准
记录患者治疗前及开始治疗后隔日复查的血常规计数、血凝常规，每周复查的肝肾功能、血尿淀粉酶、血脂、血糖等数值。治疗过程中随时观察患者有无过敏情况。不良反应的评价参照2009年美国国立癌症研究所制订的不良事件通用术语标准（4.0版）[15]。对所有患者进行门诊随访，记录总生存时间（OS）。化疗前查骨髓像，化疗结束血象恢复后复查骨髓像评价疗效。采用2007年版cheson标准将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（PD）。总有效=CR+PR。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。非正态分布资料组间比较采用秩和检验，以Kaplan-Meier法及Log rank检验进行生存分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效评价与生存分析
2.1.1 两组疗效比较 在化疗结束血象恢复后，行骨穿检查，对化疗效果进行评估。两组患者的总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.1.2 两组生存分析结果比较 截至2018年3月，中位随访时间为22个月（3～82个月）。Kaplan-Meier生存分析提示，PEG-Asp组中位生存时间为20个月，L-Asp组中位生存时间为25个月。比较两组OS，差异无统计学意义（HR：0.7210，95%CI：0.3259～1.5950，P = 0.2455），可以认为两方案对患者生存影响基本一致。见图1。
2.2 两组不良反应发生率比较
研究期间记录到的不良反应均为1～2级毒性反应，未出现3～4级毒性反应和治疗相关死亡。PEG-Asp组高血糖、过敏的发生率低于L-Asp组，差异有统计学意义（P < 0.05），其余不良反应差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
由于PEG-Asp及L-Asp均可引起凝血因子降低，加之化疗后血小板下降不可避免，加大了患者的出血风险。因此本研究将凝血功能改变进行进一步的深入研究，主要观察血凝常规中纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）三者在治疗后的最低（高）值及持续异常时间，以此比较两药对凝血功能影响的差异。观察结果显示，PEG-Asp组的FIB最低值高于L-Asp组，APTT持续增高时间低于L-Asp组，差异有统计学意义（P < 0.05），其余各指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3 讨论
Ph阴性的ALL的诱导缓解治疗目前仍然采取以VDCLP方案为代表的联合化疗为主。提高早期化疗效果，降低化疗相关副作用，争取早日达到高质量的缓解，是患者长期生存的关键。20世纪60年代学者已由大肠埃希菌获得L-Asp并证实其具有抗恶性淋巴细胞功能[16]。人体可在门冬酰胺合成酶（AS）的作用下合成门冬酰胺（Asn）供细胞合成蛋白质及增殖，而L-Asp可以水解Asn为天门冬氨酸（Asp）和氨，显著降低Asn在血清中水平，从而使恶性淋巴细胞因Asn不足造成蛋白质合成障碍，抑制肿瘤增殖。目前国内常用的主要为大肠埃希菌来源的L-Asp及PEG-Asp，本研究主要针对两者的疗效及安全性进行比较研究。
本研究中Ph阴性ALL患者均采用VDCLP方案诱导化疗，根据用药分为PEG-Asp组及L-Asp组。化疗结束复查骨穿进行疗效评估两组差异无统计学意义。生存分析提示PEG-Asp组中位生存为20个月，L-Asp组中位生存为25个月，两组OS对比，P = 0.2455，HR：0.7210（95%CI：0.3259～1.5950），提示生存差异无统计学意义。因此可以认为两组疗效相当，PEG-Asp具有非劣效性。
由于门冬酰胺酶类药物主要通过分解门冬酰胺、抑制蛋白合成发挥治疗作用，因此对于肝脏、胰腺等器官也有一定程度的毒副作用，常可引起血凝异常、转氨酶升高、淀粉酶升高、高血脂、高血糖等异常[17-18]。因此对于两组进行了化疗相关不良反应的观察比较。本研究中两组的化疗相关不良反应中以骨髓抑制最常见，其次出现了恶心、腹胀、淀粉酶增高、血脂异常、肝功损害等不良反应，与国外报道类似[19]。两组间上述不良反应发生率差异无统计学意义。但是需要特别指出的是PEG-Asp组患者未发生过敏反应，高血糖发生率也显著低于L-Asp组（P < 0.05）。值得注意的是，L-Asp相关的凝血功能异常不仅包括FIB下降引起的出血，往往同时存在抗凝血酶缺乏引起的血栓[20]。因此本研究将凝血功能变化做了细致的探讨，对比了两组FIB、PT、APTT的动态变化，PEG-Asp组的FIB最低值和APTT持续增高时间显著优于L-Asp组，提示PEG-Asp对凝血功能的影响较L-Asp为轻，安全性好，这点与此前的研究结论相符[21]。
本研究发现，以PEG-Asp为基础的化疗方案取得了与既往传统方案近似的缓解率，随访OS相近。但PEG-Asp治疗时出现过敏及高血糖的不良反应明显减少，FIB最低值和APTT持续异常时间也显著低于对照组，说明其化疗相关不良反应尤其是对凝血功能的影响较轻。且由于PEG-Asp半衰期长，避免了L-Asp需要反复多次注射的缺点，减轻了患者的痛苦，临床使用方便。而较低的毒副作用和使用的便捷性使患者更易接受该药物治疗，通过足量、规律的化疗最终转化为生存优势。当然，本研究仍存在一些不足之处，有待于纳入更多的病例及更长时间的随访观察来补充完善。总之，本研究认为以PEG-Asp为基础的VDCLP化疗方案治疗Ph阴性ALL与传统方案疗效等同，安全性好，临床应用方便，值得推广。
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（收稿日期：2018-05-02 本文编辑：金 虹）