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摘要：疼痛是一种常见的疾病和临床症状，有时会严重影响患者的生活质量，因此，疼痛的研究、治疗具有重要的实际意义。电压门控钠离子通道在神经元动作电位的起始和传导中起着关键作用，尤其是亚型Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，它们广泛存在于背根神经节中，参与了疼痛的形成。其中，Nav1.7的基因突变会导致多种遗传性疾病。因此，这些亚型是潜在的、理想的疼痛治疗靶点。主要对电压门控钠离子通道与疼痛有关的最新研究进展进行了综述。
关键词：电压门控钠离子通道；背根神经节；神经性疼痛；炎症痛
中图分类号：Q955
文献标识码：A
文章编号：1007-7847（2014）03-0275-08
疼痛是一类复杂的感觉，国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain，ISAP）将疼痛定义为，“一种不愉快的感觉和情绪体验，往往伴随有实际的或潜在的组织伤害”[1]。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据报道，全世界约五分之一的人受到中度或严重慢性疼痛的困扰[1]。因此，对于疼痛的研究、治疗药物的开发具有重要的实际意义。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动（动作电位）并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）的胞体部分[2]，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels， VGSCS）。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
1电压门控钠离子通道
1.1钠离子通道的组成
电压门控钠离子通道广泛存在于可兴奋细胞如神经元、骨骼肌细胞的细胞膜上，是一类跨膜糖蛋白复合体，由一个α亚基和数个β亚基构成[3]。
α亚基是钠离子通道的功能载体，由1700～2000个氨基酸组成[4]，这些氨基酸形成了4个结构域（Domain，I-Ⅳ），每个Domain又包含6个跨膜片段（S1～S6）（图1）。Domain之间由一些大的胞内环连接起来，而各片段之间则由一些小的胞外或胞内环相连接。其中，S4上含有丰富的碱性氨基酸残基，被认为是钠离子通道的电压敏感元件。当细胞膜去极化时，S4上的正电荷可以沿着S4的轴线做顺时针旋转往外迁移，改变钠离子通道构象，使通道打开。S5和S6之间的发夹环（pore loop，P-loop）形成了微孔外部，与对钠离子的选择性有关，微孔的胞内部分则由S6围成。连接DomainⅢ和Ⅳ的胞内环起着失活阀门的作用，它可以折叠进入微孔的胞内开口，阻塞微孔，使钠离子通道失活[3]。
β亚基主要起辅助作用，可以对离子通道的动力学以及电压门控依赖性进行修饰，目前已经鉴定了4种亚型（β1～β4）[5]。β亚基由胞外的免疫球样蛋白折叠、一个简单的跨膜片段和胞内C端组成，通过共价键或疏水相互作用与α亚基相连。有研究表明，β亚基参与了钠离子通道在一些特殊位置的定位，以及与黏附分子、细胞外基质和细胞骨架的相互作用[6]。
1.2钠离子通道亚型
根据α亚基的不同可以对钠离子通道进行分类，目前，已经在哺乳动物中鉴定了9种钠离子通道亚型[8]，由于其氨基酸序列相似度均大于50%，因此被认为来自同一家族，即Navl（Navl.l～Nav1.9）。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征[9，10]。根据能否被纳摩尔河豚毒素（tetro -dotoxin，TTX）有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型（TTX-sensitive，TTX-S）和TTX不敏感型（TTX-resistant，TTX-R）[9]。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23 -24，它们在神经元中大量表达。Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24[11]。其中，Nav1.5主要存在于心肌细胞中，Nav1.8、Navl.9存茌子同围神经系统（peripheral nervous system，PNS）。另外两种亚型，Nav1.4和Nav1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经系统（central nervous system，CNS）中大量存在[l2]。与疼痛相关的亚型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9[1]，下文将重点讨论。
2DRG中的钠离子通道亚型
作为痛觉传人的第一级神经元，DRG神经元在痛觉的形成中发挥着重要作用。与其他类型的神经元相比，DRG神经元中表达了多种钠离子通道，包括亚型Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9[13]。
Nav1.3是胚胎时期神经元中最主要的钠离子通道亚型，但随着个体发育其表达不断下降，在成熟的啮齿动物DRG中已经无法检测到[l4]，仅少量存在于大脑中[15]。有研究表明，Nav1.3的一个突变与儿童期癫痫有关[16]，这与刚出生时人大脑中有着高水平的Nav1.3的事实是相关的[17]。目前，只在哺乳动物中发现了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，这说明它们在进化上出现较晚。此外，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9只存在于PNS，并在各种伤害感受神经元中广泛分布，这也许表明它们在包括疼痛在内的感觉形成中有着重要作用[18～20]。