[摘要] 目的 观察替吉奥联合顺铂（SP方案）同步三维适形放射（3DCRT）治疗中晚期食管癌的近期效果与毒副反应。 方法 将确诊为鳞癌的42例中晚期食管癌患者随机分为观察组（SP同步3DCRT）和对照组（氟尿嘧啶+顺铂同步3DCRT），每组各21例。观察组化疗方案：替吉奥50 mg/（m2·d），分2次口服，第1～14天，顺铂25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d为1个周期，共2个周期；对照组给予氟尿嘧啶500 mg/（m2·d）第1～5天，顺铂25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d为1个周期，共2个周期；所有患者均同步接受3DCRT，比较两组患者近期疗效及毒副反应的差异。 结果 观察组患者的有效率为85.7%，对照组为71.4%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者的骨髓抑制及消化道反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者放射性食管炎的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 SP方案同步放疗治疗中晚期食管癌的近期效果较氟尿嘧啶+顺铂方案无显著提高，但其安全性较好，有希望成为中晚期食管癌同步放化疗方案的新选择。
[关键词] 氟尿嘧啶；顺铂；食管癌；三维适形放疗；同步放化疗
[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（a）-0102-04
Clinical study of advanced esophageal cancer treated by S-1 plus cisplatin combined with three dimensional conformal radiotherapy
SHI Ya-wei WU Chao-yang▲ XUE Chun-quan
Department of Radiation Oncology，the First People′s Hospital of Zhenjiang City in Jiangsu Province，Zhenjiang 212002，China
[Abstract] Objective To observe the short-term efficacy and toxicity of S-1 plus cisplatin combined with three dimensional conformal radiotherapy （3DCRT） treatment for advanced esophageal cancer. Methods 42 patients with esophageal squamous cell carcinomas were randomly divided into observation group （SP combined with 3DCRT） and control group （fluorouracil plus cisplatin combined with 3DCRT），each group of 21 cases.The observation group was treated with S-1 50 mg/（m2·d） orally bid on day 1-14 plus cisplatin 25 mg/（m2·d） on day 1-3，repeated for 28 days.The control group was treated with fluorouracil 500 mg/（m2·d） on day 1-5 and cisplatin 25 mg/（m2·d） on day 1-3，repeated for 28 days.All patients completed two cycles of chemotherapy.The difference between the two groups in the short-term efficacy and toxicity were compared. Results The efficacy rate in observation group was 85.7% and the control group was 71.4%，there was no statistically significant difference （P>0.05） between the two groups.The bone marrow inhibition and gastrointestinal reaction in observation group were lower than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05），the incidence of radioactive esophagitis had no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion The recent effect of SP plan synchronous radiation therapy in the treatment of patients with advanced esophageal cancer compare the fluorouracil plus cisplatin plan is no significant increases，but its security is better，there is hope chemoradiation solutions become a new options for advanced esophagus cancer.
[Key words] Fluorouracil；Cisplatin；Esophageal cancer；3DCRT；Concomitant radiochemotherapy
我国处于食管癌相对高发地带，世界卫生组织1978年公布的五大洲食管癌的死亡率资料与我国1974～1976年恶性肿瘤病死亡回顾调查资料相比，全世界食管癌死亡率以我国最高。在所有恶性肿瘤中，食管癌发病率位居第6位，而死亡率为第4位[1]，其治疗效果不理想，有报道同步放化疗可与手术效果相媲美[2-3]，目前同步放化疗已被推荐为中晚期食管癌的标准治疗方法[4]，NCCN指南推荐氟尿嘧啶+顺铂（FP）方案作为同步放化疗的基础方案[5]，FP方案同步放射治疗较单纯放射治疗能显著提高食管癌的局部控制率及生存率，但是其毒副反应[6]，如消化道反应、骨髓抑制反应、口腔黏膜炎等较为严重，因此，目前众多学者致力于寻找更优的治疗方案，以进一步提高疗效，降低毒副反应。本研究采用替吉奥联合顺铂方案（SP方案）同步三维适形放疗治疗中晚期食管癌，探讨其疗效及安全性，以供临床参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年1月～2014年4月本科收治的42例中晚期食管癌患者为研究对象，年龄50～75岁，中位年龄61岁，均为初治患者，所有患者均经电子胃镜、病理确诊为食管鳞癌，治疗前完善血常规、肝肾功能、心电图、食管X线钡餐、胸部增强CT、上腹部B超等检查。排除有食管穿孔征象、远处转移及放化疗禁忌证的患者。入组患者治疗前均签署知情同意书，所有患者的KPS评分≥70分。将所有患者随机分为观察组和对照组，每组各21例，观察组中男13例，女性8例；病变部位：颈段4例，胸上段5例，胸中段8例，胸下段4例；病变<5 cm者14例，≥5 cm者7例；Ⅱ期15例，Ⅲ期6例。对照组中男14例，女7例；病变部位：颈段3例，胸上段7例，胸中段6例，胸下段5例；病变<5 cm者15例，≥5 cm者6例；Ⅱ期13例，Ⅲ期8例。两组患者的一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方案 观察组：替吉奥50 mg/（m2·d），早、晚餐后口服，第1～14天，顺铂25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d为1个周期，共2个周期；对照组：氟尿嘧啶500 mg/（m2·d）第1～5天，顺铂25 mg/（m2·d） 第1～3天，28 d为1个周期，共2个周期，化疗同时给予咖啡酸片口服升白细胞，格拉司琼、地西泮、奥美拉唑减轻消化道反应，还原型谷胱甘肽保护肝脏功能。各周期开始前及治疗期间每周复查血常规及肝肾功能，出现2级以上骨髓抑制反应时给予粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗。
1.2.2 放射治疗 42例患者均接受三维适形放射治疗，在CT模拟机室进行体位固定、胸部CT增强扫描，局域网传输CT扫描图像，参照食管X线钡餐、电子胃镜和胸部CT增强扫描结果勾画大体肿瘤体积（GTV），包括原发肿瘤及区域肿大淋巴结；临床靶体积（CTV）为GTV左右前后方向均外放0.5～1.0 cm，外放后将解剖屏障包括在内时需做调整，病变上下方向各外放3.0～5.0 cm，或在有淋巴结肿大转移的CT层面上下各外放1.5～2.0 cm；同时包括淋巴结转移率较高的相应淋巴引流区域；在CTV的基础上各外放0.5 cm为计划靶体积（PTV）。靶体积内剂量均匀度在95%～105%等剂量线范围；正常组织剂量：肺平均剂量≤13 Gy，两肺V20≤28%，两肺V30≤20%，脊髓最大剂量≤45 Gy，心脏V40≤50%。物理师完成适形计划、经副主任以上医师确认后，CT模拟复位、加速器验证后实施治疗。采用6 MV直线加速器治疗，常规分割1.8～2.0 Gy/次、5次/周，总处方剂量58～64 Gy、6～7周完成。
1.3 疗效及毒副反应评价标准
在治疗结束后1个月时评价近期疗效，根据胸部增强CT及食管X线钡餐造影，按WHO实体瘤的近期疗效标准[7]客观评价：病灶消失为完全缓解（CR）；病灶缩小>50%为部分缓解（PR）；病灶增加≥20%或出现新病灶判定为进展（PD）；病灶有缩小但未达PR，或有增加但未达PD，判定为稳定（SD）；有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。放射不良反应按RTOG急性损伤分级标准分为0～4级，化疗药物毒副反应根据NCI CTC3.0版分级标准分为0～4级。
1.4 统计学处理
采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期疗效的比较
所有患者均完成放化疗同步治疗，治疗结束后1个月，复查胸部增强CT、食管X线钡餐造影及上腹部B超，判断近期疗效。观察组患者的有效率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=1.273，P=0.259）（表1）。
表1 两组患者近期疗效的比较[n（%）]
与对照组比较，χ2=1.273，*P>0.05
2.2 两组患者毒副反应的比较
主要毒副反应为放射性食管炎、消化道反应及骨髓抑制，观察组患者的骨髓抑制反应及消化道反应发生率低于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）；而两组患者放射性食管炎的发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。毒副反应多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生率低，对症处理后均为可逆性反应，能顺利完成治疗。本研究中无放化疗相关性死亡事件发生。
表2 两组患者毒副反应的比较[n（%）]
3 讨论
目前治疗食管癌比较肯定、有效的方法有手术治疗、放射治疗以及不同治疗方法的综合治疗。放射治疗是食管癌主要、有效、安全的治疗方法之一，适应证较宽，可根据患者的不同情况行根治性或姑息性放射治疗，目前报道的食管癌放疗后5年生存率为23%～73%，多篇报道[2-3]提示，食管癌放射治疗与手术治疗生存率相似，甚至有学者提出，食管癌同步放化疗可代替手术成为食管癌的首选治疗方式。食管癌的同步放化疗是目前的研究热点，其主要机制[8-9]为：化疗药物可以对放疗起增敏作用，提高食管癌的局部及区域控制率；化疗药物可以杀灭放射野外的微小病灶；放化疗作用于不同的细胞周期，两种方法有互相补充的作用；尽早开始全身治疗，放化疗同时进行，可以缩短治疗的总时间。多项研究[4-5]表明，食管癌同步放化疗较单一放疗患者的生存时间显著提高5年，但其不良反应也有所增加，目前NCCN指南推荐FP方案为食管癌同步放化疗的基本方案，FP方案的毒副反应，如消化道反应、骨髓抑制反应、口腔黏膜炎发生率较高，有导致患者治疗中断的可能，从而影响治疗效果。众多学者将研究方向致力于改变化疗方案上，以寻找更为安全有效的化疗方案。
替吉奥是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要分布在肝脏，能抑制氟尿嘧啶分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶，从而使血浆和肿瘤组织内生成的氟尿嘧啶有效浓度能保持更长的时间，增强抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要选择性拮抗消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶，从而选择性抑制氟尿嘧啶转变为FUMP，使消化道毒性降低[10-11]。替吉奥是替加氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶的升级换代产品，其疗效明显提高。在国外已将替吉奥作为一线药物，用于治疗胃癌、头颈部癌等多种恶性肿瘤。目前已有多项研究[12-14]用替吉奥代替氟尿嘧啶联合顺铂作为同步放疗的方案，研究结果均显示，替吉奥联合顺铂比氟尿嘧啶联合顺铂具有更好的安全性，而两者近期疗效的比较结果不一，有待进一步研究。本研究结果显示，观察组的有效率为85.7%，对照组为71.4%，两组差异无统计学意义；两组毒副反应主要为骨髓抑制反应、消化道反应及放射性食管炎，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率较低，经对症处理后，均能顺利完成放化疗，本研究中无放化疗相关性死亡事件发生，两组放射性食管炎的发生率差异无统计学意义，观察组患者的骨髓抑制反应及消化道反应发生率较对照组明显降低。两组的长期生存率有待进一步观察。
综上所述，替吉奥联合顺铂同步三维适形放射治疗是一种更为安全有效的治疗方案，可作为中晚期食管癌同步放化疗方案的选择。
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（收稿日期：2014-07-17 本文编辑：林利利）